Những lợi ích và tác hại của các thuốc giảm đau thần kinh  Đọc bản gốc Chứng đau mạn tính (đôi khi được coi là đau do căn nguyên thần kinh) là một vấn đề thường gặp trong thực hành lâm sàng. Hiện nay, người ta đã thừa nhận rộng rãi rằng việc sử dụng thuốc để điều trị bệnh này thường mang lại hiệu quả đáng thất vọng hơn so với phương pháp điều trị không dùng thuốc [1]. Mặc dù vậy, tính tới năm 2014 số lượng người Bristish Columbia được kê đơn gabapentin đã tăng 1,8 lần, pregabalin tăng 17 lần so với năm 2005 và duloxetin tăng 3,6 lần so với năm 2008. Còn với venlafaxin (chủ yếu trong điều trị trầm cảm hoặc lo âu), số lượng người được kê đơn gần như không dao động nhiều. Ở Bristish Columbia, gabapentin, pregabalin và duloxetin hầu hết được sử dụng trong chứng đau mạn tính. Việc sử dụng nhiều ba thuốc trên cho chỉ định này một phần do các lo ngại về các vấn đề gặp phải khi dùng opioid dài ngày. Đó cũng là lý do mà các thuốc chống trầm cảm ba vòng như amitriptylin, nortriptylin, imipramin, despiramin cũng thường được kê đơn để điều trị chứng đau thần kinh. Therapeutics Letter 75, năm 2009 đã tổng kết một số nghiên cứu về gabapentin. Một số nội dung là: -         Sử dụng gabapentin giảm được mức độ đau thần kinh ít hơn 1 điểm trên thang điểm 1 - 10 và đem lại lợi ích cho khoảng 15% bệnh nhân (đã được lựa chọn kỹ lưỡng) (NNT = 6 - 8). -         Tỉ lệ bệnh nhân chịu tác hại do thuốc là tương đương (NNH = 8). -         Với liều thấp gabapentin (100 – 900 mg/ngày), đánh giá lợi ích/nguy cơ được tiến hành sau 1 – 2 ngày điều trị. -         Lợi ích điều trị không tăng lên khi tăng liều hay kéo dài thời gian điều trị. Therapeutics Letter số 96 này không chỉ cập nhật thông tin về gabapentin mà đồng thời cũng đưa ra đánh giá phản biện các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) mà nghiên cứu lợi ích và tác hại của ba thuốc khác đang được khuyến khích sử dụng cho đau thần kinh: pregabalin, duloxetin và venlafaxin. Đánh giá phản biện này chủ yếu dựa trên bốn bài tổng quan của Cochrane [3-6]. Giống như nhiều tổng quan hệ thống khác, bốn bài tổng quan này không đánh giá nguy cơ mắc sai số hệ thống và cũng không phản ánh đầy đủ ảnh hưởng của sai số hệ thống tới các kết luận được đưa ra. Vì vậy, chúng tôi cố gắng chỉ ra việc đánh giá những sai số trong các thử nghiệm lâm sàng RCT có thể giúp bổ sung cho các kết luận của các tổng quan hệ thống như thế nào. Lợi ích  Các chỉ số đánh giá đau đều có những hạn chế nhất định. Tuy nhiên khi điểm đau giảm được hơn 50% so với ban đầu thì được coi như tương đương với việc có hiệu quả giảm “đau thần kinh” trên lâm sàng. Đó là do sự giảm điểm đau hơn 50% này có tương quan với hiệu quả cải thiện các bệnh mắc kèm, chức năng cơ thể và chất lượng cuộc sống [4]. Cả bốn bài tổng quan của Cochrane đều sử dụng tiêu chí hiệu quả này. Sử dụng kết quả từ cả bốn bài tổng quan Cochrane, số người trung bình cần điều trị để có một người được giảm đau ít nhất 50% (NNT) khi so sánh với việc dùng giả dược là khoảng 6. Tính toán này dựa trên kết quả của tất cả các mức liều mà có hiệu quả vượt trội có ý nghĩa thống kê so với giả dược. Mức bằng chứng với venlafaxin là yếu nhất. Tuy nhiên ngay cả với gabapentin, pregabalin và duloxetin mặc dù NNT có vẻ rất khả quan nhưng như chúng tôi đã nhận định các thử nghiệm lâm sàng vẫn có nguy cơ cao mắc phải sai số.  Có khả năng sai số tiềm ẩn lớn nhất xuất phát từ việc cả bệnh nhân và nghiên cứu viên đều không được “làm mù” do cả hai đều quan sát được các tác dụng phụ đặc trưng của thuốc như gây buồn ngủ. Với các tiêu chí hiệu quả mang tính chất chủ quan như đau, việc không “làm mù” có liên quan tới sự tăng hiệu quả tương đối của thuốc 68% [8]. Cần lưu ý thêm rằng tất cả các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng trong tổng quan Cochrane đều được tài trợ bởi các nhà sản xuất. Một tổng quan Cochrane khác đã chỉ ra rằng các nghiên cứu được tài trợ bởi các nhà sản xuất thường cho ra “các kết quả và kết luận thuận lợi hơn” so với các nghiên cứu không được tài trợ bởi nhà sản xuất [9]. Bởi vì những sai số này, chúng tôi nghi ngờ NNT thực sự của các thuốc này thấp nhất cũng phải là 10.  Liên quan đến đánh giá hiệu quả giảm đau có ý nghĩa lâm sàng, có một hệ thống đo lường khác thay thế đó là PGIC, tạm dịch là “Ấn tượng của bệnh nhân về sự thay đổi được báo cáo trên toàn cầu” (the patient’s reported global impression of change). PGIC không được báo cáo trong bất cứ RCT nào của venlafaxin và không nhận thấy có bất sự khác biệt có ý nghĩa nào về PGIC với duloxetin. Đối với gabapentin và pregabalin, với tiêu chí hiệu quả “cải thiện nhiều hoặc rất nhiều PGIC”, trị số NNT ước tính được dao động từ 6 đến 10 – một con số dường như quá khả quan [5-6] Với các thuốc chống trầm cảm ba vòng trong điều trị đau thần kinh, mức bằng chứng về mặt hiệu quả yếu hơn và không thể ước tính được con số NNT có ý nghĩa [10-13]. Tác hại Tỉ lệ đối tượng rút khỏi nghiên cứu do tác dụng phụ của thuốc cao hơn so với nhóm giả dược đối với cả gabapentin, pregabalin, duloxetin và venlafaxin [3-6]. Xấp xỉ 80% đối tượng ở nhóm dùng thuốc chịu ít nhất một tác dụng phụ. Tác dụng phụ phổ biến nhất là buồn ngủ, chóng mặt, buồn nôn. Tác dụng kháng cholinergic như khô miệng, táo bón gặp phổ biến hơn với duloxetin. Tỷ lệ gặp tác dụng phụ được báo cáo trong các bài tổng quan Cochrane gần như chắc chắn là thấp hơn tỷ lệ thực trên thế giới bởi vì những bệnh nhân có nguy cơ cao (ví dụ như bệnh nhân suy thận, sử dụng rượu hoặc có các bệnh mắc kèm khác) đã bị loại ra khỏi các thử nghiệm lâm sàng này. Hơn nữa, tỷ lệ gặp tác dụng bất lợi được ghi trong các chuyên luận thuốc chính thống cao hơn so với báo cáo trong các bài tổng quan Cochrane.  Tác dụng bất lợi hay gặp nhất đối với thuốc chống trầm cảm ba vòng là khô miệng, buồn ngủ và táo bón [10-13]. Tương tự như vậy, tỷ lệ gặp tác dụng bất lợi được ghi trong các chuyên luận thuốc chính thống cao hơn và có khả năng được ước tính một cách chính xác hơn là so với báo cáo trong các bài tổng quan hệ thống. Các nghiên cứu tổng quan Cochrane áp dụng trên những đối tượng nào? Bệnh nhân trung bình trên 50 tuổi, đau thần kinh ở mức trung bình và không có các bệnh mắc kèm khác ngoài đái tháo đường, đau cơ xơ hóa hoặc đau thần kinh sau Herpes. Các thử nghiệm lâm sàng RCT khác nhau ở việc có cho phép sử dụng các loại thuốc giảm đau khác ngoài các thuốc đang được nghiên cứu hay không. Có nghiên cứu cho phép dùng acetaminophen đơn độc và có những nghiên cứu cho phép sử dụng nhiều thuốc giảm đau trong đó có cả opioid. Sau bao lâu thì có tác dụng giảm đau ? Trong phần lớn các thử nghiệm, tác dụng giảm đau của thuốc so với giả dược được đánh giá ở ngay sau tuần đầu tiên sử dụng. Sau tuần thứ hai tác dụng giảm đau rất ít được cải thiện thêm. Có bằng chứng nào cho thấy tăng liều làm tăng đáp ứng ? Đối với gabapentin, pregabalin, duloxetin và venlafaxin, các thử nghiệm lâm sàng cho thấy liều cao hơn gần như không mang lại thêm lợi ích hoặc nếu có thì không đáng kể so với mức liều thấp nhất thể hiện tác dụng vượt trội so với giả dược của các thuốc[3-6]. Ý nghĩa lâm sàng Các bằng chứng từ 8 bài tổng quan Cochrane đã chỉ ra rằng không nên quá kì vọng về khả năng giảm đau và mức độ giảm đau của gabapentin, pregabalin, duloxetin, venlafaxin, amitriptylin, nortriptylin, imipramin hay despiramin. Khi khởi đầu điều trị cho bệnh nhân bằng một trong các thuốc này, nên bắt đầu với mức liều thấp nhất được khuyến cáo đồng thời đánh giá hiệu quả và nguy cơ trên bệnh nhân sau một tuần điều trị. Nếu tỷ số lợi ích - nguy cơ ở mức không thể chấp nhận được, nên cân nhắc đến việc dừng thuốc. Nếu tác dụng giảm đau không đủ mà chỉ đạt được một phần, nên tăng liều và đánh giá lại sau một tuần. Nếu không ghi nhận được sự cải thiện đáng kể các hiệu quả của thuốc, cần dừng thuốc và chuyển sang biện pháp khác. Với những bệnh nhân đạt được hiệu giảm đau có ý nghĩa, nên sử dụng mức liều thấp nhất có hiệu quả đối với từng cá thể nhằm làm giảm tối đa tác dụng bất lợi. Thường xuyên đánh giá lại (ví dụ sau mỗi 2 tuần) vì hầu hết các bệnh nhân dùng giả dược cũng tự cải thiện dần theo thời gian. Kết luận -         Liên quan đến lợi ích của biện pháp dùng thuốc trong điều trị đau thần kinh, các chứng cứ ở mức yếu do hiệu quả chưa có ý nghĩa đáng kể trên lâm sàng, đồng thời các RCT đánh giá hiệu quả của thuốc lại có nguy cơ cao mắc phải sai số. -         Có khả năng chưa đến 1 trên 10 bệnh nhân đạt được hiệu quả giảm đau có ý nghĩa trên lâm sàng -         Hầu hết bệnh nhân phải chịu một số tác dụng phụ như buồn ngủ, chóng mặt, buồn nôn, khô miệng và táo bón. -         Để nhận diện ra được những bệnh nhân có đáp ứng, cần phải tiến hành đánh giá sớm trong thử nghiệm điều trị. Đánh giá lại việc sử dụng thuốc sẽ giúp nhận diện được các bệnh nhân mà bệnh có thể tự thoái lui, hoặc bệnh nhân có đáp ứng “placebo”. -         Mức liều cao hơn ít có khả năng tăng tác dụng giảm đau nhưng lại tăng nguy cơ gây tác dụng bất lợi.

Benefits and harms of drugs for “neuropathic” pain Read the original article Chronic pain (at times presumed to be “neuropathic” in origin) is a common problem in clinical practice. It is now well recognized that the results of drug treatment are more often disappointing than not.1 Despite this, from 2005-2014 the number of British Columbians prescribed gabapentin increased 1.8 fold, pregabalin 17 fold, and duloxetine 3.6 fold (from 2008). Use of venlafaxine (mostly for depression/anxiety) has remained relatively stable. Most gabapentin, pregabalin, and duloxetine use in B.C. is for chronic pain, driven partly by concern about problems with long-term opioid therapy. For the same reason, tricyclic antidepressants (amitriptyline, nortriptyline, imipramine, desipramine) are often prescribed for “neuropathic” pain. In 2009 Therapeutics Letter 75 on gabapentin2 concluded:  ·         Gabapentin reduces neuropathic pain by < 1 point on a 0-10 point scale and benefits about 15% of carefully selected patients (NNT=6-8). ·         A similar proportion of people suffer harm (NNH=8). ·         A test of benefit/harm can be made after 1-2 days at a low dose (100-900 mg/day). ·         Benefit is unlikely to increase with higher doses or longer treatment. This Letter updates information on gabapentin and critically appraises randomized clinical trials (RCT) assessing the benefits and harms of three other drugs promoted for neuropathic pain: pregabalin, duloxetine, and venlafaxine. It is based primarily on 4 Cochrane reviews.3-6 Like many systematic reviews, these either did not assess risk of bias, or did not fully reflect the implications of the risk of bias in their conclusions. We attempt to demonstrate how appreciation of the biases in RCTs can be incorporated into the conclusions of systematic reviews. Benefits Although all pain metrics have limitations7 a 50% or greater reduction from a baseline pain score has been promoted as a more clinically relevant outcome for “neuropathic” pain because it correlates with improvements in comorbidity, function and quality of life.4 Using this outcome across all 4 Cochrane reviews, the mean number of people who must be treated for one to achieve a ≥ 50% reduction in pain (NNT) compared to placebo is about 6. This calculation is based on all doses that were statistically significantly superior to placebo. The evidence is weakest for venlafaxine, but even for gabapentin, pregabalin, and duloxetine, this NNT is likely very optimistic, as we judged the included RCTs to have a high risk of bias. The greatest potential bias comes from the likelihood that patients and investigators were unblinded by observing drug adverse effects such as somnolence. Loss of blinding has been shown to be associated with a 68% exaggeration of relative benefits for subjective outcomes such as pain.8 In addition almost all RCTs included in the Cochrane reviews were funded by drug manufacturers. A separate Cochrane review demonstrated that industry funded studies lead to “more favourable results and conclusions” than non industry funded studies.9 Accounting for these biases, we suspect the real NNT for benefit from these drugs is at least 10. An alternative measure of meaningful benefit is the patient’s reported global impression of change (PGIC). PGIC was not reported in any venlafaxine RCT3 and no meaningful difference was found for duloxetine.4 For gabapentin and pregabalin, the estimated NNT for “much or very much improved” PGIC ranges from 6-10.5,6 Like the ≥50% pain score reduction, this is probably overly optimistic. The evidence of benefit for tricyclic antidepressants for neuropathic pain is weaker and it is not possible to estimate a meaningful NNT.10-13 Harms Withdrawals due to adverse effects compared with placebo were higher with gabapentin, pregabalin, duloxetine and venlafaxine.3-6 Approximately 80% of people receiving these drugs experienced at least one adverse effect. The most common were somnolence, dizziness, and nausea. Anticholinergic effects, such as dry mouth and constipation, were common with duloxetine. The rate of adverse effects reported in Cochrane reviews almost certainly underestimate the real world rates because patients at higher risk (e.g. from impaired kidney function, alcohol use, or with other morbidities) are excluded from RCTs. Furthermore, official product monographs for these drugs report higher rates of adverse effects than do the Cochrane reviews. The most common adverse effects reported for the tricyclic antidepressants were dry mouth, sedation and constipation.10-13 Likewise official monographs provide a better and higher estimate of the incidence of harms than the systematic reviews. To whom do the Cochrane reviews apply? Patients averaged 50 years of age, had moderate levels of neuropathic pain, and were free of medical conditions other than those being studied (diabetes, fibromyalgia, or post-herpetic neuralgia). RCTs varied with respect to allowed use of other analgesics from acetaminophen only to the use of multiple analgesics including opioids. How soon is pain reduced? In the majority of trials pain reduction compared with placebo was demonstrable within the first week. Very little additional pain reduction occurred after the second week. Is there evidence that increasing dose improves response? For gabapentin, pregabalin, duloxetine and venlafaxine, RCTs demonstrated little or no benefit from doses higher than the lowest dose that was superior to placebo.3-6 Clinical implications Evidence from 8 Cochrane reviews should temper expectations regarding the likelihood and magnitude of pain relief from gabapentin, pregabalin, duloxetine, venlafaxine, amitriptyline, nortriptyline, imipramine or desipramine. When initiating a therapeutic trial with one of these drugs in a patient, it is reasonable to start at the lowest recommended dose and assess the patient for benefit and harm at 1 week. If benefit harm ratio is unacceptable, consider stopping the drug. If insufficient but partial pain relief is achieved, increase the dose and reassess within 1 week. If functionally meaningful benefit is still absent, stop the drug and try something else. For patients who achieve clinically meaningful analgesia, use the lowest individualized effective dose to minimize adverse effects. Reassess regularly (e.g. every 2 weeks), as most patients treated with placebo also improve over time. Conclusions ·         The evidence base for drug treatment of neuropathic pain is weak, due to the small magnitude of clinically meaningful effects and the high risk of bias in the RCTs. ·         Probably less than 1 in 10 patients achieve a meaningful reduction in pain. ·         Most patients experience some adverse side effects like somnolence, dizziness, nausea, dry mouth and constipation. ·         To identify patients who respond, a therapeutic trial with early assessment is essential. Reassessment of drug utility is needed to detect people with spontaneous remission or placebo response. ·         Higher doses are unlikely to achieve greater pain reduction, but are more likely to cause harm.

Tài liệu tham khảo

1.Moore A, Derry S, Eccleston C, Kalso E. Expect analgesic failure; pursue analgesic success. BMJ. 346:f2690, 2013.

2.Therapeutics Initiative. Gabapentin for pain. New evidence from hidden data. Therapeutics Letter. 2009; 75:1-2.

3.Gallagher HC, Gallagher RM, Butler M, et al. Venlafaxine for neuropathic pain in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2015 Issue 8. Art. No.: CD011091. DOI: 10.1002/14651858. CD011091.pub2.

4.Lunn MPT, Hughes RAC, Wiffen PJ. Duloxetine for treating painful neuropathy, chronic pain or fibromyalgia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 1. Art. No.: CD007115. DOI: 10.1002/14651858.CD007115.pub3.

5.Moore RA, Straube S, Wiffen PJ, et al. Pregabalin for acute and chronic pain in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 3. Art. NO.: CD007076. DOI: 10.1002/14651858.CD007076.pub2.

6.Moore RA, Wiffen PJ, Derry S, et al. Gabapentin for chronic neuropathic pain and fibromyalgia in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2014, Issue 4. Art. No.: CD007938. DOI: 10.1002/14651858.CD007938.pub3.

7.Ballantyne JC, Sullivan MD. Intensity of Chronic Pain – The Wrong Metric? N Engl J Med 2015;373(22): 2098-9.

8.Hrobjartsson A, Thomsen AS, Emanuelsson F, et al. Observer bias in randomized clinical trials with measurement scale outcomes: a systematic review of trials with both blinded and nonblinded assessors. CMAJ 2013 Mar 5;185(4):E201-11.

9.Lundh A, Sismondo S, Lexchin J, et al. Industry sponsorship and research outcome. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 12. Art. No.: MR000033. DOI:10.1002/14651858.MR000033.pub2.

10.Moore RA, Derry S, Aldington D, et al. Amitriptyline for neuropathic pain in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 7. Art. No.: CD008242. DOI: 10.1002/14651858.CD008242.pub3.

11.Derry S, Wiffen PJ, Aldington D, Moore RA. Nortriptyline for neuropathic pain in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 1. Art. No.: CD011209. DOI: 10.1002/14651858.CD011209.pub2.

12.Hearn L, Moore RA, Derry S, et al. Desipramine for neuropathic pain in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 9. Art. No.: CD011003. DOI: 10.1002/14651858.CD011003.pub2.

13.Hearn L, Derry S, Phillips T, et al. Imipramine for neuropathic pain in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 5. Art. No.: CD010769. DOI: 10.1002/14651858.CD010769.pub2.