Latest Advancements in Antimicrobial Therapy

For many years, antimicrobials have proven instrumental in saving lives. Despite the success of these agents, resistant bacteria continue to infect 2 million patients annually in the United States alone and are responsible for 23,000 deaths per year. Now, antimicrobial advancements are providing new options for infection management, including previously resistant strains. These new agents can help decrease the spread of resistant microbes by reducing the amount of exposure to ineffective antimicrobials, which can potentiate resistance while exposing patients to unnecessary untoward effects and result in increased health care utilization and costs.1-3 Many of these advancements are direct results of the GAIN Act, which incentivizes companies to discover and develop antibiotics. Each new option offers advantages in infection management, but also comes with barriers to therapy. IV Products Dalbavancin (Dalvance) The FDA approved dalbavancin on May 23, 2014, for treating acute bacterial skin and skin structure infections (SSTIs) caused by methicillin-susceptible Staphylococcus aureus (MSSA), methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), and Streptococcus pyogenes. Dalbavancin is unique in that it can be given once-weekly because of its long half-life of 170-210 hours. For SSTIs, a single dose of 1500 mg or a 2-dose regimen of 1000 mg followed by a 500 mg dose a week later is recommended. This provides benefit over vancomycin’s daily administration requirement. If a patient is hospitalized, 1 dose can be given before discharge. If the single dose regimen is used, the patient doesn’t have to be discharged home with an indwelling line or home health services specifically for medication administration. This can benefit patients who have limited insurance coverage, are nonadherent, or are unable to use home vancomycin therapy for other reasons. Dalbavancin is infused over 30 minutes, presenting the patient with a possible inconvenience of an outpatient infusion clinic visit if the medication can’t be administered by a local home health nurse. Additionally, dalbavancin may cause gastrointestinal effects like nausea, headache, and diarrhea, along with increased liver enzymes. However, the agent’s risk of skin effects like red man syndrome, which is associated with vancomycin use, is minimized if the infusion is administered over at least 30 minutes. Clinical trials indicated dalbavancin treats acute SSTIs with similar efficacy as vancomycin. Against β-hemolytic streptococci, dalbavancin had a lower minimum inhibitory concentration (MIC) to kill 90% (MIC90) of the bacteria at 0.047, versus vancomycin’s MIC90 of 0.75. MRSA is more susceptible to dalbavancin (100%) than vancomycin (99.8%) and traditional oral options like clindamycin (55.2%), tetracycline (91.8%), and linezolid (99.7%).4 Although the latter options may be less expensive, they require multiple daily dosing that opens the door for nonadherence. Overall, dalbavancin offers an easier way to treat SSTIs in patients with known Gram-positive infections.	Kháng sinh là một nhóm thuốc không thể thiếu trong điều trị. Song song với đó, chỉ riêng tại Hoa Kì, một thực trạng đáng báo động hiện nay đó là các vi khuẩn đề kháng tiếp tục gây nhiễm trùng cho 2 triệu bệnh nhân mỗi năm và dẫn tới 23.000 ca tử vong mỗi năm. Hiện nay, những tiến bộ trong kháng sinh đã mang lại cho bác sĩ lâm sàng những lựa chọn thêm nữa để quản lý nhiễm khuẩn kể cả các chủng vi khuẩn đã kháng trước đó. Những liệu pháp mới có thể giúp làm giảm lây lan vi khuẩn kháng thuốc. Đó là bởi vì sẽ giảm thiểu được việc phải dùng các kháng sinh không hiệu quả. Bên cạnh đó, các liệu pháp mới còn giúp giảm các chi phí các dịch vụ chăm sóc sức khỏe liên quan. Luật GAIN đã khuyến khích các công ty trong nghiên cứu và phát triển liệu pháp kháng sinh mới đã mang lại nhiều tiến bộ mới trong trị liệu kháng sinh. Mỗi trị liệu mới đều mang lại những lợi ích nhất định trong quản lý nhiễm trùng nhưng song song với đó cũng đi kèm một số rào cản điều trị. Các sản phẩm đường tĩnh mạch Dalbavancin (Dalvance) Vào 23/05/2014, FDA đã phê duyệt dalbavancin với chỉ định điều trị nhiễm khuẩn cấu trúc da và nhiễm khuẩn da do vi khuẩn cấp (Acute bacterial skin and skin structure infections-SSTIs) gây ra bởi Staphylococcus aureus nhạy cảm với methicillin (MSSA), Staphylococcus aureus kháng methicillin (MRSA), và Streptococcus pyogenes. Ưu điểm nổi bật của dalbavacin đó là chế độ liều có thể chỉ một lần mỗi tuần do thời gian bán thải của thuốc lên tới 170 – 210 giờ. Với SSTIs, chế độ liều khuyến cáo là: khởi đầu liều 1500 mg hoặc 2 liều 1000 mg theo sau đó là liều 500mg 1 tuần. Rõ ràng, chế độ liều của dalbavacin ưu điểm hơn chế độ dùng hàng ngày của vancomycin. Với bệnh nhân điều trị nội trú dalbavacin chỉ cần được dùng một liều trước khi xuất viện. Vì thế, sẽ không cần phải kèm theo các thiết bị và dịch vụ y tế đi kèm như các thuốc khác nữa. Điều này có thể có lợi cho các bệnh nhân bảo hiểm chi trả giới hạn, thiếu tuân thủ điều trị hoặc không thể dùng vancomycin tại nhà do các nguyên nhân khác. Dalbavancin truyền tĩnh mạch trong 30 phút, vì thế có thể sẽ bất tiện cho bệnh nhân ngoại trú nếu như các y tá/điều dưỡng tại nhà không dùng thuốc cho bệnh nhân ngay tại nhà được mà bệnh nhân sẽ phải đến bệnh viện/phòng khám. Thêm vào đó, dalbavacin có thể gây ra tác dụng phụ trên đường tiêu hóa như nôn, đau đầu, và tiêu chảy, và tăng men gan. Tuy nhiên, để hạn chế tối thiểu nguy cơ gây tác dụng phụ trên da như hội chứng người đỏ (“red man”) giống như khi sử dụng vancomycin, chế độ truyền nên duy trì ít nhất trong 30 phút.  Thử nghiệm lâm sàng chỉ ra hiệu quả điều trị SSTI cấp tính của dalbavacin tương tự vancomycin. Với tụ cầu tan huyết nhóm B, trị số MIC90 (nồng độ ức chế tổi thiểu để diệt 90% vi khuẩn) của dalbavacin là 0,047 thấp hơn so với 0,75 của vancomycin. Tỉ lệ nhạy cảm của MRSA với dalbavacin là 100%, tốt hơn vancomycin (99.8%) và các kháng sinh uống như clindamycin (55.2%), tetracyclin (91.8%), và linezolid (99.7%).4 Mặc dù các thuốc khác có thể sẽ rẻ hơn nhưng lại có nhược điểm là chế độ dùng hàng ngày, dễ khiến tới kém tuân thủ điều trị. Nhìn chung, dalbavacin là một lựa chọn ưu việt hơn để điều trị SSTIs ở bệnh nhân nhiễm khuẩn G(+).
Oritavancin (Orbactiv) Oritavancin was approved on August 6, 2014, for the treatment of acute bacterial SSTIs caused by MSSA, MRSA, and some Streptococcus species. It’s infused in a single dose of 1200 mg over 3 hours. Unlike dalbavancin, oritavancin is approved to treat Enterococcus faecalis—an increasingly common cause of SSTI, with some strains known to be resistant to vancomycin. Oritavancin has similar efficacy as vancomycin for SSTIs, including those caused by S. aureus (81.8% vs 81.9%), wound with MRSA (22.1% vs 20.0%), cellulitis (51.2% vs 48.6%), cellulitis with MRSA (19.2% vs 23%) , abscess (29.5% vs 29.5%), and abscess with MRSA (58.7% vs 57%). Unlike vancomycin and dalbavancin, it demonstrates activity against VanA and VanB-mediated vancomycin-resistant enterococci (VRE) with a MIC90 of 1 for VanA and 0.06 for VanB. Increased liver enzymes associated with dalbavancin and red man syndrome associated with vancomycin aren’t concerns with oritavancin, but common side effects include headache, diarrhea, nausea, vomiting, and skin and soft tissue abscesses on arms and legs. Plus, oritavancin should be avoided in those suspected of having osteomyelitis. Oritavancin inhibits CYP2C9 and may increase warfarin’s serum concentration by as much as 30%. INR should be monitored 24 hours after oritavancin administration at a minimum, but close monitoring for about 10 days wouldn’t be unreasonable given oritavancin’s 245-hour half-life and relative unknown impact on INR beyond the first 24 hours. Interestingly, oritavancin doesn’t directly affect coagulation, but it falsely prolongs activated partial thomboplastin time (aPTT) for up to 120 hours after administration by binding to the phospholipid reagents. Other drugs requiring aPTT monitoring (eg, heparin) should be avoided within this 5-day period.	Oritavacin (Orbactiv) Oritavacin được cấp phép vào 6/8/2014 với chỉ định điều trị SSTIs cấp do MSSA, MRSA, và một số chủng Streptococcus. Chế độ liều của oritavacin đó là truyền liều đơn 1200mg trong 3 giờ. Không giống như dalbavacin, oritavancin cấp phép cho chỉ định điều trị Enterococcus faecalis - một chủng gây SSTI ngày càng phổ biến và điều trị một số chủng đề kháng vancomycin. Hiệu quả điều trị SSTI của oritavancin tương tự với vancomycin, bao gồm nhiễm khuẩn gây bởi S.aureus (81.8% với 81.9%), MRSA (22.1% với 20.0%), viêm mô tế bào (51.2% với 48.6%), viêm mô tế bào có nhiễm MRSA (19.2% với 23%), áp xe (29.5% với 29.5%), và áp xe có nhiễm MRSA (58.7% với 57%). Không giống như vancomycin và dalbavancin, oritavancin còn có hiệu quả với các cầu khuẩn ruột kháng vancomycin qua trung gian VanA và VanB. Trị số MIC90 với VanA là 1 và với VanB là 0,06. Tình trạng tăng enzyme gan liên quan tới dalbavancin và hội chứng người đỏ (red man) liên quan tới vancomycin không còn là lo ngại khi sử dụng oritavancin nữa. Tuy nhiên, các tác dụng phụ có thể gây ra bao gồm đau đầu, tiêu chảy, nôn, buồn nôn, áp xe da và mô mềm tại các vị trí như cẳng tay và cẳng chân. Thêm nữa, oritavancin nên được tránh dùng khi nghi ngờ có viêm tủy xương. Oritavancin ức chế enzym CYP2C9 và có thể tăng nồng độ wafarin trong huyết tương tới 30%. Tối thiểu nhất là nên theo dõi INR trong 24 giờ sau khi sử dụng oritavancin. Tuy nhiên, do thời gian bán thải của thuốc tới 245 giờ đồng thời ảnh hưởng của oritavancin tới INR thể hiện rõ ràng trong 24 giờ đầu nên việc theo dõi INR trong 10 ngày có vẻ không hợp lý. Thú vị là oritavancin không hề tác động trực tiếp lên quá trình đông máu mà thay vào đó, thuốc lại liên kết với phospholipid vì vậy làm kéo dài thời gian thromboplastin hoạt hóa (aPTT) trong một khoảng thời gian có thể dài tới 120 giờ sau sử dụng. Với một số thuốc khác cần yêu cầu theo dõi aPTT khi sử dụng như heparin, nên tránh dùng trong 5 ngày dùng oritavancin.
Ceftolozane/tazobactam (Zerbaxa) This fifth-generation cephalosporin was approved on December 19, 2014, for complicated intra-abdominal infections (cIAIs) (with metronidazole) and complicated UTIs in adults. Ceftolozane isn’t commercially available without the beta-lactamase inhibitor tazobactam, which provides coverage against some drug-resistant bacteria. Dosing for cIAIs is 1.5 g (ceftolozane 1 g and tazobactam 0.5 g) IV every 8 hours with metronidazole 500 mg IV every 8 hours for 4 to 14 days. Dosing is the same for UTIs with a recommended 7-day duration, but without the metronidazole. Ceftolozane/tazobactam has similar efficacy in cIAI treatment as meropenem with a clinical cure rate of 91% when used with metronidazole, versus 94% with meropenem.5 In UTI treatment, the ceftolozane/tazobactam covered a patient group with majority Enterobacteriaceae infections and MIC < 2mg/L. Against levofloxacin-resistant bacteria,  ceftolozane/tazobactam had an expected higher cure rate than levofloxacin in a microbiological-modified population (60% vs. 39.3%) and microbiologically-evaluable population (64% versus 43.4%). Despite this advantage, overall cure rates appear suboptimal and selection of ceftolozane/tazobactam as empiric therapy in areas with high fluoroquinolone resistance should be weighed against the severity of the infection. Ceftolozane/tazobactam wasn’t as effective in patients with kidney impairment (CrCl 30-50 mL/min), but there are concerns that the population studied was underdosed; therefore, its true efficacy in patients with baseline CrCl <50mL/min remains somewhat unknown.6 Nevertheless, until more data are available, ceftolozane/tazobactam shouldn’t be initiated in these patients. At first glance, it appears caftolozane/tazobactam would add little advantage to antibiotic treatment other than in a stewardship role of reducing exposure to broader-spectrum agents. However, it does provide an alternative to fluoroquinolones when QT prolongation is a concern. Observed side effects in clinical trials were similar to other cephalosporins.	Ceftolozane/tazobactam (Zerbaxa) Đây là cephalosporin thế hệ 5 được cấp phép vào 19/12/2014 điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng biến chứng (complicated intra-abdominal infections - NTOBBC) (phối hợp với metronidazol) và nhiễm khuẩn đường niệu biến chứng - NTNBC) ở người trưởng thành. Không sẵn có trên thị trường các chế phẩm ceftozolan đơn độc mà không có kết hợp với chất ức chế beta lactamase. Chất ức chế beta-lactamase giúp bao phủ một số chủng vi khuẩn kháng thuốc. Liều cho nhiễm khuẩn ổ bụng biến chứng là 1.5g (ceftolozane 1g/tazobactam 0.5g), đường tĩnh mạch, chế độ liều mỗi 8 giờ phối hợp với metronidazol 500mg, đường tĩnh mạch mỗi 8 giờ trong điều trị trong 4 – 14 ngày. Liều tương tự nhưng dùng ngắn hơn ( 7 ngày) được khuyến cáo điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu biến chứng, tuy nhiên không cần phối hợp metronidazol. Ceftolozane/tazobactam có hiệu quả tương tự với meropenem trong điều trị NTOBBC, với tỉ lệ khỏi bệnh lâm sàng là 91% khi phối hợp cùng metronidazol, so với 94% khi dùng meropenem. Ceftolozane/tazobactam điều trị bao phủ được cả nhiễm khuẩn NTNBC nặng do Enterobacteriaceae với nồng độ ức chế tối thiểu MIC của vi khuẩn dưới 2 mg/L. Với các vi khuẩn kháng levofloxacin, tỉ lệ khỏi bệnh khi dùng ceftolozane/tazobactam cao hơn so với levofloxacin với cả quần thể vi sinh vật biến đổi (microbiological-modified population) (60% so với 39.3%) và quần thể vi sinh vật đánh giá (microbiological-evaluable population) (64% với 43.4%). Dù sử dụng ceftolozan/tazobactam có các lợi ích trên nhưng ti lệ khỏi bệnh tổng thể có vẻ chưa ở mức tối ưu. Vì thế, cần xem xét cân nhắc đến mức độ nặng của nhiễm khuẩn khi lựa chọn ceftolozan/tazobactam để điều trị theo kinh nghiệm ở các khu vực tỉ lệ kháng fluoroquinolon cao. Ceftolozane/tazobactam không có hiệu quả như vậy trên các bệnh nhân suy giảm chức năng thận (CrCl 30 – 50ml/phút). Cũng có thể do liều chưa đủ nên hiệu quả chưa đạt tối ưu. Tuy nhiên, hiệu quả thực sự của thuốc ở bệnh nhân có trị số CrCl nền trước khi điều trị <50ml/phút còn chưa rõ ràng. Cho tới khi có thêm dữ liệu và bằng chứng liên quan đến vấn đề này, không nên sử dụng ceftolozane/tazobactam ở các bệnh nhân này. Thoạt đầu có thể thấy ceftolozane/tazobactam sẽ mang lại ít lợi ích trong các chương trình quản lý sử dụng kháng sinh – vì các chương trình này có mục đích giảm phơi nhiễm của vi khuẩn với các kháng sinh phổ rộng. Tuy nhiên, đây là một lựa chọn thay thế cho fluoroquinolon nếu phát sinh các vấn đề liên quan đến kéo dài khoảng QT. Các tác dụng phụ quan sát được trong thử nghiệm lâm sàng tương tự như các cephalosporin khác.
Ceftazidime/avibactam (Avycaz)  The FDA approved ceftazidime/avibactam on February 25, 2015. It’s a combination of an older antibiotic (ceftazidime) with a new beta-lactamase inhibitor (avibactam) that allows ceftazidime to fight infections without the hindrance of beta-lactamases. Avibactam has unique chemical properties providing a broad spectrum of activity that includes some strains of multidrug-resistant, Gram-negative organisms like Pseudomonas aeruginosa. It’s approved to treat cIAI (with metronidazole), complicated UTIs, and pyelonephritis. Ceftazidime/avibactam 2.5 g/0.5 g IV is given every 8 hours. Ceftazidime/avibactam with metronidazole has a 93.4% favorable clinical outcome for cIAI comparable to meropenam at 92.1%.7 It’s just as effective as imipenan-cilastin for UTIs and pyelonephritis with 71.4% response without ceftazidime-resistant uropathogens and 85.7% with ceftazidime-resistant pathogens versus 70.4% overall for imipenam-clilastin.8 This would help decrease carbapenem exposure, which in turn could help slow the development of resistance to one of the broadest-spectrum antibiotic classes. This is an important consideration given the growing number of carbapenem-resistant organisms. Likewise, the avibactam component could potentially treat carbapenem-resistant organisms. Vomiting, nausea, constipation, and anxiety are common side effects associated with ceftazidime/avibactam. In cases of poor kidney function, some patients experienced seizures and other neurotoxic effects. Other antibiotics may be best for patients with decreased renal function and/or history of seizures.	Ceftazidim/avibactam (Avycaz) FDA cấp phép ceftazidim/avibactam vào 25/2/2015. Đây là phối của một kháng sinh đã có từ lâu (ceftazidim) với một chất ức chế betalactamase mới (avibactam) Hoạt chất avibactam này giúp ceftazidim điều trị được các nhiễm khuẩn sinh beta-lactamase. Đặc điểm hóa học của avibactam rất độc đáo vì thế phồ tác dụng của thuốc rộng, trong đó có một số chủng G(-) đa kháng thuốc như Pseudomonas aeruginosa. Avycaz được cấp phép điều trị NTOBBC (phối hợp với metronidazol), NTNBCs phức tạp, và viêm bể thận. Chế độ liều của ceftazidim/avibactam đó là liều 2.5 g/0.5 g đường tĩnh mạch trong mỗi 8 giờ. Hiệu quả lâm sàng điều trị NTOBBC của ceftazidim/avibactam phối hợp metronidazol cao hơn meropenem. Tỉ lệ đáp ứng là 93,4%, so với meropenem là 92.1%.7 Hiệu quả điều trị NTNBCs và viêm bể thận của Avycaz tương đương imipenem-cilastin. Tỉ lệ đáp ứng với các chủng vi khuản đường tiết niệu kháng ceftazidim là 71,4% và không kháng ceftazidim là 85,7% , so với tỉ lệ đáp ứng tổng thể với imipenam-clilastin là 70,4%.8 Lợi ích này giúp làm giảm việc phải sử dụng kháng sinh carbapenem, tối thiểu hóa phơi nhiễm của vi khuẩn với nhóm kháng sinh phổ rộng nhất hiện nay, giảm phát sinh đề kháng. Ở thời điểm mà các chủng đề kháng carbapenem càng ngày càng tăng này, Avycaz thực sự đáng để cân nhắc trên lâm sàng. Tương tự như vậy, avibactam có khả năng chống lại các vi khuẩn đã kháng carbapenem. Nôn, buồn nôn, táo bón và lo âu là những tác dụng phụ phổ biến thường gặp liên quan tới ceftazidim/avibactam. Ở các bệnh nhân có chức năng thận suy giảm, co giật và nhiễm độc thần kinh có thể xảy ra. Do đó, khi bệnh nhân có suy giảm chức năng thận và/hoặc tiền sử co giật nên lựa chọn kháng sinh khác.
Obiltoxaximab (Anthim) Obiltoxaximab was approved on March 18, 2016, for the treatment and prophylaxis of inhalational anthrax. Bacillus anthracis infects patients via spores that enter the respiratory tract which can result in a fatal infection. Obiltoxaximam can cause anaphylaxis and patients should be pretreated with a dose of diphenhydramine. For adults <40 kg, a single dose at 24 mg/kg IV is given, while those >40 kg should receive a single dose of 16 mg/kg IV. All doses should be infused over a minimum of 90 minutes, and patients should be monitored for anaphylaxis closely during and after administration. Human studies for obiltoxaximab haven’t been conducted, but animals given obiltoxaximab lived longer than those given placebo. Safety trials indicated the risk of experiencing anaphylaxis outweighs the benefits of continued anthrax infection.  Other adverse events were headache, itching, upper respiratory tract infections, cough, nasal congestion, hives, and bruising, swelling, and pain at the infusion site. Obiltoxaximab may be an alternative for fluoroquinolones and doxycycline when these agents aren’t available or inappropriate.	Obiltoxaximab (Anthim) Obiltoxaximab được cấp phép vào 18/03/2016 với chỉ định dự phòng bệnh than đường hô hấp. Bào tử Bacillus anthracis xâm nhập vào đường hô hấp, có thể dẫn đến nhiễm trùng gây tử vong. Obiltoxaximab có thẻ gây ra sốc phản vệ. Tuy nhiên, sốc phản vệ liên quan obiltoxaximab có thể được phòng ngừa trước bằng diphenhydramine. Chế độ liều khuyến cáo với người lớn < 40 kg là 24 mg/kg, IV còn với người lớn có cân nặng > 40 kg liều là 16 mg/kg. Thời gian truyền tổi thiểu là 90 phút và các nhân viên y tế cân theo dõi chặt chẽ bệnh nhân về sốc phản vệ sau khi dùng thuốc. Nghiên cứu trên người với obiltoxaximab chưa được tiến hành, nhưng các nghiên cứu trên động vật cho thất nhóm dùng obiltoxaximab có thời gian sống dài hơn nhóm sử dụng giả dược. Thử nghiệm an toàn chỉ ra nguy cơ bị sốc phản vệ lớn hơn lợi ích của điều trị bệnh than. Một số tác dụng bất lợi khác là nhức đầu, ngứa, nhiễm trùng đường hô hấp trên, ho, nghẹt mũi, nổi mề đay, và bầm tím, sưng, đau tại chỗ tiêm truyền. Obiltoxaximab có thể là một thay thế cho các fluoroquinolon và doxycycline khi không sẵn có kháng sinh hoặc các thuốc này không phải lựa chọn hợp lý.
Oral Products Isavuconazonium sulfate (Cresemba) Isavuconazonium sulfate is an antifungal approved with orphan drug designation on March 6, 2015, for the treatment of invasive aspergillosis and invasive mucormycosis. These rare infections occur most often in immunosuppressed patients. Isavuconazonium is available in both oral and IV formulations. It’s dosed at 372 mg every 8 hours for 6 doses, followed by 372 mg once every 24 hours thereafter. In clinical studies, it was found similarly effective to voriconazole. [Isavuconazonium may cause GI adverse effects (nausea/vomiting/diarrhea/constipation) and headache. More serious adverse effects include abnormal liver tests, hypokalemia, dyspnea, and peripheral edema. However, it may be an alternative treatment for patients with history of delusions or who may be on drugs that cause visual disturbances. Using isavuconazonium avoids the hallucinations and visual disturbances that may be experienced with voriconazole.] In phase 3 studies, isavuconazonium sulfate was found noninferior to voriconazole as a broad-spectrum antifungal. Trials indicated 42 days after one dose of each drug, isavuconazonium sulfate caused an all-cause mortality rate of 19%, compared with voriconazole’s 20%.	Các thuốc đường uống Isavuconazonium sulfate (Cresemba) Isavuconazonium sulfat là một thuốc kháng nấm đã được phê duyệt vào 06 tháng 3 năm 2015. Điều đặc biệt là đây là thuốc “orphan drug designation”, hay là các thuốc “mồ côi”, hay là các thuốc điều trị các bệnh hiếm. Chỉ định của ssavuconazonium sulfat là điều trị Aspergillosis xâm lấn và Mucormycosis xâm lấn. Đây là những nhiễm trùng hiếm xảy ra nhưng lại rất thường xuyên trên các bệnh nhân suy giảm miễn dịch. Isavuconazonium có mặt trên thị trường với cả dạng uống và dạng dùng qua đường tĩnh mạch. Liều là 372 mg mỗi 8 giờ trong 6 liều đầu, sau đó là liều 372mg mỗi 24 giờ. Các nghiên cứu lâm sàng cho thấy hiệu quả của isavuconazonium sulfat tương đương với voriconazole [………] Trong nghiên cứu pha 3, isavuconazonium sulfat được chứng minh là không thua kém voriconazole với vai trò là một thuốc chống nấm phổ rộng. Thử nghiệm cho thấy tỉ lệ tử vong do mọi nguyên nhân của isavuconazol sau 42 ngày nghiên cứu là 19%, so sánh với voriconazole là 20%.
Tedizolid phosphate (Sivextro) Tedizolid phosphate was approved on June 20, 2014, for the treatment of SSTIs and associated susceptible bacteria, MRSA, MSSA, various Streptococcus species, and Enterococcus species. It can be given orally or through IV at 600 mg daily for 6 days—an advantage over linezolid, which requires twice-daily dosing for 10 to 14 days. If a dose is missed, it can be taken as long as the next scheduled dose isn’t within 8 hours. Adverse effects like nausea, headache, diarrhea, vomiting, and dizziness are common with tedizolid. Although tedizolid inhibits monoamine oxidase in vitro, it’s probability for inducing serotonin syndrome at therapeutic doses is low, which provides another advantage over linezolid. Tedizolid was proven effective as linezolid in the treatment of Staphylococcus aureus and MRSA, with a difference of 0.1%. It may also be effective against strains of VRE and linezolid-resistant bacteria, which is increasingly isolated throughout the United States.	Tedizolid phosphate (Sivextro) Tedizolid phosphate được cấp phép vào 20/6/2014, để điều trị SSTIs và các nhiễm khuẩn do các vi khuẩn nhạy cảm, chủng MRSA, MSSA, các chủng Streptococcus, và Enterococcus. Thuốc dùng theo đường uống hoặc đường tĩnh mạch, liều 600mg hàng ngày trong 6 ngày. Đây là một ưu thế hơn so với linezolid vì linezolid sử dụng liều 2 lần 1 ngày trong vòng 10 – 14 ngày. Nếu quên 1 liều, và thời điểm nhớ ra cách thời điểm liều tiếp theo hơn 8 giờ thì có thể uống ngay khi nhớ ra để bù liều. Tác dụng khong mong muốn có thể xảy ra đó là buồn nôn, đau đầu, tiêu chảy, nôn, và chóng mặt. Mặc dù tedizolid có tác dụng in vitro ức chế monoamine oxidase, nhưng ít có khả năng tedizolid có thể gây hội chứng serotonin ở liều điều trị. Đây cũng là một lợi điểm so với linezolid. HIệu quả trị Staphylococcus aureus và MRSA của tedizolid tương tự như linezolid trong điều trị. Sự khác biệt là khoảng 0,1%. Tedizolid cũng có thể có hiệu quả điều trị các chủng VRE và các vi khuẩn kháng linezolid. Đây là các chủng phân lập được ngày càng phổ biến ở Hoa Kì.
Topical Products Efinaconazole (Jublia) 10% topical gel Efinaconazole is an antifungal approved on June 6, 2014, for the treatment of fungal toenail infections. It’s painted on each affected toenail, including the toenail end, once-daily for 48 weeks.9 Compared with oral itraconazole, efinaconazole outcomes were similar in efficacy, and it has cure rates that are 3 to 4 times better than ciclopirox, another nail polish indicated for toenail fungal infections.10 Although seen in very few patients, adverse effects included ingrown toenail, itchy skin, inflammation, rash, and pain (1%-2% of patients).9-11 Trial results suggest efinaconazole has efficacy for richophyton rubrum or trichopyton mentagrophytes infections. At 52 weeks’ treatment, 39.2% of patients were cured or almost cured with the drug, whereas only 10.2% of patients were cured or almost cured without it.10	Efinaconazole (Jublia) 10% gel Efinaconazole là thuốc kháng nấm được cấp phép vào 6/6/2014 để điều trị nhiễm nấm móng chân. Cách sử dụng đó là bôi lên móng chân, bao gồm cả đầu móng chân, mỗi ngày một lần trong 48 tuần.8 Khi so sánh với itraconazole đường uống, efinaconazole cho hiệu quả tương tự và tỉ lệ khỏi bệnh cao gấp 3 đến 4 lần so với ciclopirox - một chất chỉ định cho điều trị nhiễm nấm móng chân. 10 Tác dụng bất lợi ghi nhận được ở một số ít bệnh nhân, bao gồm móng chân không phát triển, ngứa da, viêm, đỏ rát, và đau (1%-2% bệnh nhân).9-11 Kết quả thử nghiệm thành công efinaconazole có hiệu quả trong điều trị richophyto rubrum hoặc trichopyton mentagrophytes. Trong 52 tuần điều trị, 39.2% bệnh nhân được chữa khỏi hoặc hầu như khỏi với thuốc, trong khi chỉ 10.2% bệnh nhân được chữa khỏi hoặc hầu như khỏi mà không dùng efinaconazole.10
Tavaborole (Kerydin)12 Tavaborole is the first oxaborole antifungal agent approved June 6, 2014, for the treatment of toenail infections caused by trichophyton rubrum or trichophyton mentagrophytes fungi. By aminoacyl-transfer ribonucleic acid (tRNA) synthetase (AARS) inhibition, tavaborole stops fungal protein synthesis. Like efinaconazole, it’s applied topically daily to the infected toenail for 48 weeks. In clinical trials, patients using tavaborole experienced cure rates of 31.1% and 35.9% versus 7.2% and 12.2% in patients treated with placebo. Tavaborole seems a good alternative when other antifungal therapy has failed. When using tavaborole, patients may see application site exfoliation, ingrown toenail, application site erythema, and application site dermatitis, but these effects were only seen in 1% of patients. 1.2% clindamycin/3.75% benzoyl peroxide (Onexton) Topical clindamycin/benzoyl peroxide was approved November 25, 2014, for the treatment of acne vulgaris. It’s topically applied once-daily in adults 12 years and older. It’s the only fixed clindamycin/benzoyl peroxide combination, giving double treatment against the infection, whereas other treatments only offer single-drug treatment. Adverse events were only seen in 1% of patients in clinical trials. Burning sensation, dermatitis contact, pruritus, and rash were observed, but it should be noted no patients discontinued treatment due to adverse events.	Tavaborole (Kerydin)12 Tavaborole là chống nấm oxaborole đầu tiên được cấp phép vào 6/6/2016, để điều trị nhiễm nấm móng chân dorichophyto rubrum hoặc trichopyton mentagrophytes. Thông qua cơ chế ức chế enzym tRNA synthetase (AARS), tavaborole làm ngừng tổng hợp protein của nấm. Cách sử dụng cũng tương tự như efinaconazole đó là dùng tại chỗ hàng ngày, bôi lên vùng móng chân nhiễm nấm trong 48 tuần. Trong thử nghiệm lâm sàng, bệnh nhân sử dụng tavaborole có tỉ lệ khỏi bệnh là 31.1% và 35.9% so với 7.2% và 12.2% ở nhóm bệnh nhân dùng giả dược. Tavaborole dường như là một lựa chọ thay thế tốt khi thất bại điều trị với các thuốc kháng nấm khác. Khi sử dụng tavaborole, bệnh nhân có thể gặp tình trạng chẻ móng, móng không phát triển, chứng đỏ da, viêm da, nhưng những tác dụng này chỉ gặp ở 1% bệnh nhân. 1.2% clindamycin/3.75% benzoyl peroxide (Onexton) Clindamycin/benzoyl peroxide dùng tại chỗ được cấp phép vào ngày 25/11/2014, để điều trị mụn giun chỉ. Thuốc được chỉ định dùng tại chỗ một lần, hàng ngày ở bệnh nhân trên 12 tuổi. Đây là chế phẩm phối hợp clindamycin/benzoyl peroxide. Hai hoạt chất này đều có hiệu quả diều trị nấm. Tác dụng bất lợi chỉ được ghi nhận ở 1% bệnh nhân trong các thử nghiệm lâm sàng, bao gồm cảm giác bỏng rát, viêm da tiếp xúc, ngứa, và ban đỏ nơi quan sát. Cũng cần lưu ý là dù các tác dụng phụ có xảy ra nhưng không có bệnh nhân nào ngừng nghiên cứu do tác dụng phụ cả.
Ear Drops Ciprofloxacin/fluocinolone (Otovel) This fluoroquinolone/corticosteroid combination eardrop was approved April 29, 2016, for the treatment of acute otitis media associated with S. aureus, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenza, Moraxella catarrhalis, and P. aeruginosa. It’s given to adults and children at least 6 months old twice-daily for 7 days. Presently, its availability in the market isn’t substantial.13 Adverse events include hypersensitivity, otorrhea, excessive granulation tissue, ear infection, ear pruritus, tympanic membrane disorder, auricular swelling and balance disorder (>1%).	Thuốc nhỏ tai Ciprofloxacin/fluocinolone (Otovel) Thuốc phối hợp nhỏ tai fluoroquinolon/corticosteroid được cấp phép vào 29/4/2016, để điều trị viêm tai giữa liên quan tới S.aureus, Streptococcus pneumoniae, Haemophillus influenza, Moraxella catarrhalis, và P.aeruginosa ở  bệnh nhân trưởng thành và trẻ em trên 6 tháng. Chế độ liều sử dụng đó là 2 lần 1 ngày, trong vòng 7 ngày. Tác dụng bất lợi bao gồm tăng nhạy cảm, ù tai, tăng mô hạt quá mức, viêm tai, ngứa tai, rối loạn màng nhỉ, sưng nhĩ và rối loạn thăng bằng (>1%).
Finafloxacin (Xtoro) The FDA approved the eardrop finafloxacin for acute otitis externa, or swimmer’s ear, on December 17, 2014. Adults should take 4 drops twice daily for 7 days. Finafloxacin covers P. aeruginosa and S. aureus associated with swimmer’s ear in 70% of patients in clinical trials. It also showed coverage against B. fragilis and anaerobic bacteria (comparable to moxifloxacin).14 Patients experienced nausea and pruritus as common adverse effects. Anthelmintics Mebendazole (Emverm) Mebendazole was approved January 15, 2016, for the wide-range treatment of Ancylostoma duodenale or Necator americanus (hookworm), Ascariasis (roundworm), Enterobiasis (pinworm), Strongyloidiasis (roundworm), Trichuriasis (whipworm), and Taeniasis (tapeworm).15 It’s generally dosed at 100 mg orally twice-daily for 3 days or 100 mg orally in a single dose. If the initial treatment fails, the treatment can be repeated in 3 weeks of the first treatment. It’s unique because it treats pinworm at a rate of 95% with the initial dose compared with other agents. It’s noteworthy that Hydatid disease wasn’t adequately treated despite using high doses. Neutropenia and agranulocytos were seen with higher-than-recommended dosing for long-term treatment; therefore, it’s important to administer the exact recommended dose, especially in patients with a history or high risk for neutropenia.15	Các chế phẩm dùng tại chỗ Finafloxacin (Xtoro) Vào 17/12/2014, FDA đã cấp phép finafloxacin cho điều trị viêm tai ngoài cấp, hoặc tai của vận động viên bơi. Cách dùng thuốc là 4 giọt, 2 lần/ngày, trong 7 ngày. Phổ của finafloxacin bao phủ cả P.aeruginosa và S.aureus. Đây là các chủng phổ biến trong tai của các vận động viên bơi lội ở 70% bệnh nhân trong các thử nghiệm lâm sàng. Thuốc cũng có khả năng chống lại B.fragilis và vi khuẩn kị khí (tương đương moxifloxacin). Tác dụng phụ phổ biến đó là buồn nôn và ngứa Các thuốc trị giun Mebendazole (Emverm) Mebendazole được cấp phép vào 15/1/2016 cho điều trị bao phủ các loại giun như Ancylostoma duodenale hoặcNecator americanus (giun móc), Ascariasis (giun tròn), Enterobiasis (giun kim), Strongyloidiasis (giun tròn), Trichuriasis(giun tóc), và Taeniasis (sán xơ mít).15 Liều thông thường là 100mg uống 2 lần mỗi ngày trong 3 ngày hoặc 100mg uống 1 liều duy nhất. Nếu điều trị ban đầu thất bại, điều trị có thể nhắc lại trong 3 tuần của lần điều trị đầu tiên. Đây là thuốc khá độc đáo vì tỉ lệ khỏi khi điều trị giun kim là 95% so với các thuốc khác thấp hơn. Cần lưu ý cả kể dùng liều cao thuốc này cũng không điều trị khỏi hoàn toàn đươcj bệnh nang sán. Sử dụng liều cao hơn liều khuyến cáo kéo dài có thể dẫn đến giảm bạch cầu và mất bạch cầu hạt. Do đó, cần sử dụng chính xác liều được khuyến cáo, đặc biệt ở bệnh nhân có tiền sử nguy cơ cao giảm bạch cầu.15
Vaccines Bexsero This vaccine prevents Neisseria meningitidis serogroup B invasive meningococcal disease. The FDA approved its use in 10- to 25-year-old patients on January 23, 2015. Two doses are administered separated by 1 month. Studies concerning Bexsero indicated 62% to 88% of vaccinated patients had antibodies for 3 Neisseria meningitidis serogroup B strains compared with a prevaccination rate of 0% to 23% having antibodies. Trumenba Trumenba also prevents N. meningitidis serogroup B invasive meningococcal disease, but it’s different from Bexsero because it can be given in 2- or 3-dose intervals. On October 29, 2014, the FDA the first vaccine approved for its use. Studies show 82% of patients postvaccine have antibodies for 4 strains N. meningitidis serogroup of compared to <1% at prevaccination. Neither vaccine should be mixed with other vaccines. Patients should be counseled that they may experience injection site irritation, loss of strength and energy, headache, muscle pain, joint pain, chills, diarrhea, or nausea. Their prescriber must be notified if they experience shortness of breath, severe dizziness, or fainting.	Các vaccine Bexsero Vaccine này phòng ngừa não mô cầu do Neisseria meningitidis huyết thanh nhóm B. FDA cấp phép sử dụng Bexsero cho đối tượng từ 10 – 25 tuổi vào 23/1/2015. Hai liều được sử dụng cách nhau 1 tháng. Nghiên cứu liên quan Bexsero chỉ ra 62% tới 88% bệnh nhân được tiêm vaccine có kháng thể kháng 3 chủng Neisseria menigitidis huyết thanh nhóm B so với trước khi tỉ lệ bệnh nhân có kháng thể trước khi tiêm là 0 – 23%. Trumenba Trumenba cũng là vacxin cho bệnh não mô cầu do Neisseria meningitidis huyết thanh nhóm B. Tuy nhiên, vacxin này khác với Bexsero ở chỗ nó có thể dùng với khoảng liều 2, 3 liều.  Các nghiên cứu chỉ ra nằng 82% bệnh nhân sau tiêm vaccine có kháng thể với 4 chủng Neisseria menigitidis so với <1% trước khi tiêm vaccine. Không nên trộn lẫn vacxin với nhau. Bệnh nhân nên được tư vấn trước rằng họ có thể gặp phải các phản ứng bất lợi như kích ứng tại vị trí tiêm, mệt mỏi, đau đầu, đau cơ, đau khớp, ớn lạnh, tiêu chảy, hoặc buồn nôn. Cần chú ý nếu bệnh nhân có thở gấp, chóng mặt nghiêm trọng, hoặc ngất xỉu.
In the Pipeline Teixobactin Although still in preclinical studies, teixobactin possibly represents a new era in the fight against microbial infections as the first of a new class, peptidoglycan synthesis inhibitors. Specifically, it binds to a region known as the undecaprenyl-PP-sugar region of lipid II and lipid III. This region isn’t modified by bacterial resistance mechanisms. Teixobactin is potent for many Gram-positive bacteria, including MRSA and VRE.16 Teixobactin was innovatively discovered using an iChip device that searches for microorganisms producing natural antibiotics in the soil to S. aureus. The iChip allows for the discovery of unknown chemicals that could dawn the discovery of more antibiotics and other drugs classes in the future.16,17	Thuốc đang trong giai đoạn nghiên cứu phát triển Teixobactin Mặc dù vẫn trong nghiên cứu tiền lâm sàng, teixibactin có thể mở màn cho một kỉ nguyên mới trong cuộc chiến đấu với các chủng vi khuẩn, với cơ chế ức chế tổng hợp peptidoglycan. Cụ thể, thuốc liên kết vùng biết như vị trí undecaprenyl – PP – đường của lipid II và lipid III. Vị trí này không bị biến đổi bởi cơ chế kháng thuốc của vi khuẩn. Teixobactin có hiệu lực với nhiều vi khuẩn G(+), bao gồm MRSA và VRE.16 Teixobactin được phát hiện nhờ sử dụng một thiết bị IChip để tìm kiếm cho các vi sinh vật sản xuất kháng sinh tự nhiên trong đất mà diệt được S.aureus. IChip giúp khám phá ra những hóa chất chưa hề được biết đến, từ đó có thể dẫn tới khám phá được nhiều nhiều kháng sinh và các nhóm thuốc khác nữa trong tương lai.16,17
Conclusion Combating antimicrobial resistance is crucial to disease treatment and prevention. Older and proven drugs should still be used first-line whenever possible, reserving the newer agents for resistant infections. Although there’s currently no antibiotic on the market without documented resistance, we can try to preserve the susceptibilities of these new agents for as long as possible. Collectively, this group of new approvals represents new hope that the possible postantibiotic era won’t be an era of medicinal inadequacy, but a time of ground-breaking discovery in the fight against microbial infections.	KẾT LUẬN Chống lại vấn đề kháng kháng sinh có vai trò quan trọng trong điều trị và phòng ngừa bênh tật. Các thuốc trước đây vẫn nên là các lựa chọn ưu tiên, nếu có thể và nên giữ các kháng sinh mói hơn để trị các chủng đề kháng. Tóm lại, các thuốc mới phê duyệt này lại cho chúng ta thêm hi vọng rằng, kỉ nguyên hậu kháng sinh không phải là kỉ nguyên của sự thiếu thuốc, mà sẽ là kỉ nguyên để khám phá và tìm ra được nhiều kháng sinh mới, tạo ra những bước đột phá trong cuộc chiến đấu với các nhiễm trùng do vi khuẩn.