Risks and Recommendations: The Use of NSAIDs in Patients With Cardiovascular Disease

Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are among the most commonly used drugs in the United States and the most widely prescribed agents in the world.1 A recent survey found that 12.8% of Americans (an estimated 29.4 million individuals) reported taking NSAIDs regularly – a 41% increase since 2005.2 NSAIDs are associated with many worrisome side effects, the most common being the risk of gastrointestinal (GI) events, with an increase of risk of serious GI complications of between 2.5- and 5-fold, as compared with risk in individuals not taking NSAIDs.1 NSAIDs also carry the risk of cardiovascular disease (CVD). In 2004 and 2005, the US Food and Drug Administration (FDA) recommended that two NSAIDs (the cyclooxygenase [COX]-2 inhibitors rofecoxib and valdecoxib respectively) be removed from the market because of increased cardiovascular events. Individuals with existing CVD may be at particular risk for cardiovascular events if they use NSAIDs. A recent article reviews the safety of NSAIDs in general, and particularly in this population.3 NSAIDs' Mechanism of Action There are several mechanisms through which NSAIDs increase cardiovascular risk, including alterations in thromboxane and prostacyclin balance, attenuation of the beneficial effects of cardiovascular medications (eg, aspirin and inhibitors of the renin-angiotensin-aldosterone [RAS] system), and increased sodium and fluid retention.3,4 In particular, the COX-2 inhibitors inhibit the potential beneficial effects of vasodilation and platelet inhibition mediated by endogenous prostacyclin.4  NSAIDs and Atherosclerotic Cardiovascular Disease Coronary Artery Disease (CAD): The “totality of evidence” suggests that NSAIDs increase the risks of major adverse cardiovascular events (MACEs) in patients with and without CAD.5 For example, analysis of data from a registry of more than 58,000 patients with prior myocardial infarction (MI) found that use of any NSAID was associated in increased risk of mortality and recurrent MI.5 Moreover, shorter durations of use have not been shown to attenuate the risks associated with NSAIDs in patients with CAD.6 Stroke: Several studies have demonstrated an increased risk of stroke in patients with cerebrovascular disease.7,8,9 While NSAIDs, carry a risk of both hemorrhagic and ischemic stroke, the risk of ischemic stroke is much higher.9 NSAIDs may also decrease the effectiveness of diuretics and increase the risk of renal failure when used in conjunction with angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors.3 Blood Pressure: NSAID use has been observed to raise blood pressure (BP) in both normotensive and hypertensive individuals, including those with previously well-controlled hypertension.3 Advanced age and pre-existing hypertension increase the risk of NSAID-induced elevations in blood pressure.3 Elevations in BP do not seem dose-related or associated with duration of use.3 Interaction between NSAIDs and Aspirin: NSAIDs may have a deleterious effect in patients with atherosclerotic CVD by attenuating the antiplatelet effects of aspirin via steric hindrance of the aspirin-binding site on platelet COX-1.3 Several studies have demonstrated the negative interaction of NSAIDs and aspirin in increasing all-cause and cardiovascular mortality, compared with aspirin alone.10,11 However timing of NSAID and aspirin administration can have an impact on risk. For example, when administered two hours prior to aspirin, ibuprofen appears to attenuate the antiplatelet effects of aspirin, while these are preserved if aspirin is administered two hours prior to ibuprofen.12 Naproxen seems to interact with aspirin when administered once, but not twice daily.13 Heart Failure: NSAID use has been associated with a nearly 10-fold increase in the risk of clinical decompensation in patients with heart failure (HF)14 and 2-fold risk of HF hospitalization.15 The risks seem higher with COX-2 inhibitors (with the exception of celecoxib), compared with non-selective NSAIDs.3 Atrial Fibrillation: Risks for incident atrial fibrillation (AF) in NSAID use are highest in current users, as well as those who used an NSAID within 30–60 days prior to AF diagnosis, with advanced age and preexisting HF as especially predictive.3 However, the differences between specific NSAIDs, doses, or duration of therapy remain unclear.3 Bleeding Complications NSAIDs have the potential to cause or contribute to hemorrhagic events in patients with CVD. The risk is increased in patients using NSAID monotherapy and taking concomitant antiplatelet and/or anticoagulant therapies, such as vitamin K antagonists and target-specific oral anticoagulants.3 Use of NSAID monotherapy can increase the risk of upper GI complications (UGIC) 2- to 4-fold.16 Independent risk factors include increasing age, alcohol use, anticoagulants, aspirin, cirrhosis, corticosteroids, male sex, recent or current NSAID use, history of peptic ulcer, and smoking.3 Low-dose ibuprofen is associated with the lowest rate of upper GI bleeding (UGIB).3 NSAID Use for Common CVD Comorbidities The analgesic and anti-inflammatory effects of NAIDs are responsible for their use in a wide array of pain and rheumatologic conditions, including perioperative analgesia in both cardiac and noncardiac surgery, rheumatoid arthritis (RA), osteoarthritis (OA), and pericarditis. However, even their short-term use for these conditions increases risk in patients with underlying CVD.3 Recommendations Recommendations for administration of NSAIDs in patients with CVD are listed in Table 1. Conclusion The authors state, “Given a rapidly aging population, with an increased prevalence of OA, RA, and other conditions where NSAIDs may provide symptomatic relief, a careful assessment of the individual risks and benefits should be conducted before initiating NSAID therapy.” They add that patients “should also be encouraged to report nonprescription NSAID use during medication history taking” and that patients should be “educated on the risks of continued NSAID therapy.”

Thuốc kháng viêm không steroid (NSAIDs) là nhóm thuốc được sử dụng nhiều nhất ở Hoa Kỳ và cũng là nhóm thuốc được kê đơn rộng rãi nhất trên toàn thế giới. Một nghiên cứu gần đây cho thấy có 12,8% người Hoa Kì (ước tính khoảng 29,4 triệu người) sử dụng NSAIDs thường xuyên- tăng 41 % so với năm 2005. NSAIDs trên bệnh nhân với bệnh lý tim mạch NSAIDs gây ra rất nhiều tác dụng phụ đáng lo ngại, thường gặp nhất là nguy cơ gây biến chứng tiêu hoá, nguy cơ này tăng từ 2,5 đến 5 lần khi so sánh với nguy cơ ở bệnh nhân không sử dụng NSAIDs. NSAIDs cũng gây ra nguy cơ gặp bệnh lý tim mạch. Vào năm 2004 và 2005, Cục quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã đưa ra khuyến cáo rút khỏi thị trường hai NSAIDs (thuốc ức chế chọn lọc COX 2, rofecoxib và valdecoxib) do chúng gây gia tăng các biến cố tim mạch. Bệnh nhân đang mắc các bệnh lý tim mạch sẽ có nguy cơ gặp các biến chứng tim mạch nếu sử dụng NSAIDs. Một bài báo mới đây đã đánh giá tính an toàn của NSAIDs nói chung, và nói riêng trên nhóm bệnh nhân này. Cơ chế tác dụng của NSAIDs Có một số cơ chế dẫn đến việc NSAIDs làm gia tăng nguy cơ tim mạch, bao gồm sự thay thế trong cân bằng của thromboxane và prostacylin, sự giảm tác dụng của thuốc tim mạch (như aspirin và sự ức chế hệ renin- angiotensin- aldosterone), tăng giữ natri và nước. Nói một cách cụ thể, chất ức chế COX-2 ức chế tác dụng có lợi liên quan đến sự giãn cơ và ức chế tiểu cầu của prostagladin nội sinh. NSAIDs và bệnh lý mạch vành Bệnh động mạch vành: Các bằng chứng chỉ ra rằng NSAIDs làm gia tăng nguy cơ các biến cố tim mạch nghiêm trọng chính (MACEs) ở bệnh nhân mắc/không mắc các bệnh lý động mạch vành. Ví dụ, phân tích dữ liệu từ sổ khám của 58.000 bệnh nhân có tiền sử nhồi máu cơ tim chỉ ra rằng sử dụng bất kì NSAIDs nào có liên quan đến sự gia tăng nguy cơ tử vong và tái mắc nhồi máu cơ tim. Thêm vào đó, việc sử dụng ngắn ngày NSAIDs không làm giảm nguy cơ này trên các bệnh nhân đã có các bệnh lý động mạch vành. Đột quỵ: Một vài nghiên cứu chỉ ra rằng có sự gia tăng nguy cơ đột quỵ trên bệnh nhân mắc bệnh mạch máu não. Các NSAID mặc dù gây ra cả nguy cơ đột quỵ chảy máu não cũng như đột quỵ nhồi máu não, thường có khả năng gây đột quỵ nhồi máu não cao hơn. NSAIDs cũng giảm tác dụng của thuốc lợi tiểu và làm tăng nguy cơ suy thận khi sử dụng phối hợp với nhóm thuốc ức chế men chuyển angiotensin. Tăng huyết áp: Việc sử dụng NSAIDs cũng làm tăng huyết áp trên cả nhóm bệnh nhân huyết áp bình thường cũng như nhóm có huyết áp cao, bao gồm cả những bệnh nhân vốn được kiểm soát huyết áp tốt từ trước. Tuổi cao và có tiền sử tăng huyết áp làm gia tăng nguy cơ tăng huyết áp do NSAIDs. Sự tăng huyêt áp có vẻ không liên quan đến liều cũng như thời gian dùng thuốc. Tương tác giữa NSAIDs và aspirin: NSAIDs có thể gây các tác dụng có hại trên bệnh nhân mắc bệnh mạch vành bằng việc làm giảm tác dụng kháng tiểu cầu thông qua con đường gây trở ngại lập thể tại vị trí gắn của aspirin trên COX-1 tiểu cầu. Một vài nghiên cứu đã chỉ ra tương tác bất lợi của NSAIDs và aspirin trong việc gia tăng tử vong do mọi nguyên nhân và tử vong do tim mạch, so sánh với việc sử dụng riêng biệt aspirin. Tuy nhiên, thời gian sử dụng NSAID và aspirin có thể có tác động đáng kể đến nguy cơ này. Ví dụ, khi được sử dụng trước aspirin 2 giờ, ibuprofen dường như làm giảm tác dụng kháng tiểu cầu của aspirin, trong khi các tác dụng này có thể được bảo toàn nếu ta sử dụng aspirin trước khi sử dụng ibuprofen. Naproxen được xem là có tương tác với aspirin khi sử dụng một lần/ngày, chứ không phải là hai lần/ngày. Suy tim: NSAIDs làm tăng gần mười lần nguy cơ mất bù trên bệnh nhân suy tim và hai lần nguy cơ nhập viện do suy tim. Nguy cơ này được xem là cao hơn với các thuốc ức chế COX-2 (trừ celecoxib), so với các NSAIDs không chọn lọc. Rung nhĩ: Nguy cơ rung nhĩ khi dùng NSAIDs là cao nhất trên những người hiện đang sử dụng, cũng như những người sử dụng NSAIDs trong vòng 30 – 60 ngày trước khi được chẩn đoán rung nhĩ, đặc biệt trên nhóm người cao tuổi hoặc có tiền sử rung nhĩ. Tuy nhiên, sự khác nhau giữa các NSAIDs, liều dùng, hoặc thời gian điều trị vẫn còn chưa được sáng tỏ. BIẾN CHỨNG XUẤT HUYẾT NSAIDs có thể là nguyên nhân, cũng có thể là yếu tố góp phần gây xuất huyết trên bệnh nhân có các bệnh lý mạch vành. Nguy cơ gia tăng trên bệnh nhân sử dụng NSAID đơn độc hoặc sử dụng kèm theo thuốc kháng tiểu cầu và/hoặc liệu pháp chống đông, như là thuốc đối kháng vitamin K, cũng như các thuốc chống đông đường uống có đích tác dụng chọn lọc. Sử dụng NSAIDs đơn độc có thể gia tăng từ hai đến bốn lần nguy cơ xuất hiện biến chứng đường tiêu hóa trên. Các yếu tố nguy cơ độc lập bao gồm tuổi, sử dụng đồ uống có cồn, thuốc chống đông, aspirin, xơ gan, corticosteroid, nam giới, mới/đang sử dụng NSAIDs, có tiền sử u đầu tụy và hút thuốc. Liều thấp ibuprofen có liên quan đến tỷ lệ xuất huyết đường tiêu hóa dưới thấp nhất. Sử dụng NSAID cho các bệnh mắc kèm bệnh mạch vành mãn tính Với tác dụng chống viêm và giảm đau, NSAID được sử dụng rộng rãi trong điều trị đau cũng như tình trạng thấp khớp, bao gồm giảm đau trong các ca phẫu thuật tim mạch cũng như không phải tim mạch, viêm khớp dạng thấp, viêm khớp xương, viêm màng ngoài tim. Tuy nhiên, việc sử dụng NSAIDs với thời gian ngắn cho các trường hợp trên vẫn tăng nguy cơ trên bệnh nhân đang mắc các bệnh lý mạch vành. Khuyến cáo Khuyến cáo về việc sử dụng NSAIDs trên bệnh nhân mắc bệnh lý mạch vành xem ở bảng bên dưới (Bảng 1). Kết luận: Theo quan điểm tác giả : “Với nhóm dân số già, kèm theo sự gia tăng khả năng mắc bệnh viêm khớp, viêm khớp dạng thấp, cũng như các tình trạng khác mà NSAIDs có thể làm giảm các triệu chứng của chúng, cần cân nhắc kĩ lưỡng giữa lợi ích và nguy cơ trên từng cá thể trước khi quyết định điều trị bằng NSAIDs”. Tác giả cũng để cập rằng bệnh nhân “cũng nên được khuyến khích báo cáo về việc sử dụng NSAID không kê đơn trước đó” và rằng bệnh nhân nên được “giáo dục về nguy cơ khi tiếp tục sử dụng NSAIDs”.

Table 1-Recommendations for NSAID use in Patients with CVD

Disease	Recommendation
CAD	Avoid NSAIDs because of dose-related increase in MACE, even when used for short durations If NSAIDs are medically necessary, educate patients about risks Nonselective NSAIDs are preferable Use ibuprofen only as needed in patients receiving aspirin for secondary prevention Take ibuprofen at least 30 minutes after immediate-release aspirin or more than eight hours prior to aspirin
Heart failure	Avoid NSAIDs when possible Celecoxib may be safer Low-dose aspirin likely safe when indicated (eg, prior MI) Educate patients taking nonprescription NSAIDs to use lowest doses and shortest durations possible and consult healthcare provider for significant changes in body weight to reduce decompensation risk
Hypertension	Patients at risk for developing hypertension should be monitored for changes in BP with NSAIDs, although infrequent as-needed use is likely acceptable NSAID use should be evaluated concurrently with other lifestyle changes In preexisting hypertension, NSAIDS should be avoided In hypertensive patients taking NSAIDs, adjustments in hypertensive therapy and closer monitoring may be required
Atrial fibrillation	Insufficient evidence to make recommendations Use caution in patients at high risk
Upper gastrointestinal bleeding	Patients at risk for UGIB should avoid NSAIDs Nonprescription NSAIDs should be used at lowest dose and shortest duration Ibuprofen, celecoxib and potentially diclofenac appear to have lowest risk Consider gastroprotective agents (eg, histamine-2 receptor blockers or proton pump inhibitors)
Noncardiac surgery	Utilize patient-individualized multimodal analgesic regimens If necessary, use central regional blocks with local anesthetics, neuromodulators, and acetaminophen Use nonpharmacologic therapies (relaxation, imagery, acupuncture)
Coronary artery bypass graft	FDA warns against use of NSAIDs in this setting Short-term use of nonselective NSAIDs (eg, naproxen, ketorolac) may be safe in select patients
Rheumatoid arthritis	Use with caution Consider acetaminophen, neuromodulators, or weak opioid (eg, tramadol, codeine) if necessary
Osteoarthritis	Consider nonpharmacologic therapies (eg, physical activity and weight loss) in all patients Use topical NSAIDs, acetaminophen, tramadol, intraarticular corticosteroid injections
Acute pericarditis in the absence  of MI	NSAIDs are first-line therapy Ibuprofen preferable and continued for several weeks, along with GI protection Aspirin, colchicine and/or corticosteroids may be considered
MI and pericarditis	Use aspirin as initial therapy Consider acetaminophen, colchicine, and/or narcotic analgesics in refractory cases NSAIDs and glucocorticoids may be helpful in the setting of MI

Bảng 1. Khuyến cáo về việc sử dụng NSAID trên bệnh nhân với các bênh lý tim mạch

Bệnh lý	Khuyến cáo
Bệnh động mạch vành	Tránh sử dụng NSAID do sự gia tăng các biến cố tim mạch chính, kể cả khi sử dụng trong thời gian ngắn. Nếu bắt buốc phải sử dụng, cần giáo dục bệnh nhân về nguy cơ. Ưu tiên sử dụng NSAIDs không chọn lọc. Chỉ sử dụng ibuprofen nếu cần thiết ở bệnh nhân sử dụng aspirin để phòng ngừa thứ cấp. Sử dụng ibuprofen ít nhất 30 phút sau khi dùng aspirin dạng giải phóng ngay hoặc hơn 8 tiếng trước khi sử dụng aspirin.
Suy tim	Tránh sử dụng các NSAID nếu có thể Celecoxib có thể an toàn hơn. Liều thấp aspirin có thể an toàn khi được chỉ định (ví dụ, chỉ định khi có tiền sử nhồi máu cơ) Giáo dục bệnh nhân sử dụng NSAIDs không kê đơn dùng liều thấp nhất trong thời gian ngắn nhất có thể và cần tham khảo ý kiến bác sỹ ngay nếu cân nặng thay đổi rõ rệt để giảm nguy cơ suy tim mất bù.
Tăng huyết áp	Bệnh nhân có nguy cơ tăng huyết áp tiến triển nên được theo dõi huyết áp khi dùng NSAIDs, mặc dù việc sử dụng thuốc khi cần có vẻ chấp nhận được. NSAID nên được đánh giá cùng với những thay đổi lối sống khác. Nếu bệnh nhân có tiền sử tăng huyết áp, nên tránh sử dụng NSAIDs. Ở bệnh nhân tăng huyết áp sử dụng NSAIDs, có thể cần phải hiệu chỉnh liều thuốc điều trị tăng huyết áp và theo dõi bệnh nhân chặt chẽ hơn.
Rung nhĩ	Thiếu bằng chứng để đưa ra khuyến cáo Sử dụng thận trọng trên nhóm bệnh nhân nguy cơ cao
Xuất huyết đường tiêu hóa trên	Bệnh nhân có nguy cơ xuất huyết đường tiêu hóa trên nên tránh dùng NSAIDs. NSAIDs không kê đơn nên được sử dụng với liều thấp nhất và thời gian ngắn nhất. Ibuprofen, celecoxib và diclofenac có vẻ có nguy cơ thấp hơn các NSAIDs khác. Xem xét dùng thêm các thuốc bảo vệ dạ dày (thuốc kháng histamin H2, hoặc thuốc ức chế bơm proton)
Phẫu thuật không liên quan đến tim mạch	Sử dụng liệu pháp giảm đau đa phương thức cá thể hóa với từng bệnh nhân. Nếu cần thiết, sử dụng thuốc khóa thần kinh giao cảm kèm thuốc gây mê tại chỗ, chất điều biến thần kinh và paracetamol. Sử dụng liệu pháp không dùng thuốc (thư giãn, hình ảnh liệu pháp [imagery], châm cứu).
Phẫu thuật bắc cầu động mạch vành	FDA khuyến cáo không sử dụng NSAIDs trong trường hợp này. Sử dụng ngắn hạn NSAIDs không chọn lọc (như naproxen, ketorolac) có thể an toàn trên một số bệnh nhân.
Viêm khớp dạng thấp	Sử dụng thận trọng Xem xét dùng thêm paracetamol, chất điều biến thần kinh hoặc opioid tác dụng yếu (như tramadol hay codein) nếu cần.
Viêm khớp xương	Xem xét dùng liệu pháp không dùng thuốc (vật lý trị liệu, giảm cân) ở tất cả các bệnh nhân. Sử dụng NSAIDs dùng ngoài da, paracetamol, tramadol, tiêm động mạch corticosteroid
Viêm màng ngoài tim không nhồi máu cơ tim	NSAID là lựa chọn đầu tay. Ưu tiên sử dụng ibuprofen trong vài tuần, cùng với thuốc bảo vệ đường tiêu hóa. Có thể xem xét sử dụng aspirin, colchicin và/ hoặc corticosteroid.
Viêm màng ngoài tim và nhồi máu cơ tim	Sử dụng aspirin là liệu pháp khởi đầu. Xem xét sử dụng paracetamol, colchicin, và/ hoặc thuốc giảm đau gây nghiện nếu không đỡ. NSAIDs và glucocorticoid có thể hữu dụng trong các trường hợp có xuất hiện nhồi máu cơ tim.

Nguồn: Batya Swift Yasgur MA (2015). 

Risks and Recommendations: The Use ofNSAIDs in Patients With Cardiovascular Disease.

References

1. Arroyo M, Lanas A. NSAIDs-induced gastrointestinal damage. Review. Minerva Gastroenterol Dietol. 2006;52(3):249-259.
2. Zhou Y, Boudreau DM, Freedman AN. Trends in the use of aspirin and nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the general U.S. population. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2014;23(1):43-50.
3. Danelich IM, Wright SS, Lose JM, et al. Safety of nonsteroidal antiinflammatory drugs in patients with cardiovascular disease. Pharmacotherapy. 2015;35(5):520-535.
4. Ricciotti E, FitzGerald GA. Prostaglandins and Inflammation. Arter Thromb Vasc Biol. 2011;31(5):986-1000.
5. Gislason GH, Jacobsen S, Rasmussen JN, et al. Risk of death or reinfarction associated with the use of selective cyclooxygenase-2 inhibitors and nonselective nonsteroidal antiinflammatory drugs after acute myocardial infarction. Circulation. 2006;113(25):2906-2913.
6. Schjerning Olsen AM, Fosbøl EL, Lindhardsen J, et al. Duration of treatment with nonsteroidal anti-inflammatory drugs and impact on risk of death and recurrent myocardial infarction in patients with prior myocardial infarction: a nationwide cohort study. Circulation. 2011;123(20):2226-2235.
7. Barthélémy O, Limbourg T, Collet JP, et al. Impact of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) on cardiovascular outcomes in patients with stable atherothrombosis or multiple risk factors. Int J Cardiol. 2013;163(3):266-271.
8. Haag MD, Bos MJ, Hofman A, et al. Cyclooxygenase selectivity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and risk of stroke. Arch Intern Med. 2008;168(11):1219-1224.
9. Caughey GE, Roughead EE, Pratt N. Stroke risk and NSAIDs: an Australian population-based study.Med J Aust. 2011;195(9):525-529.
10. MacDonald TM, Wei L. Effect of ibuprofen on cardioprotective effect of aspirin. Lancet.2003;361(9357):573-574.
11. Kurth T, Glynn RJ, Walker AM, et al. Inhibition of clinical benefits of aspirin on first myocardial infarction by nonsteroidal antiinflammatory drugs. Circulation. 2003;108(10):1191-1195.
12. Catella-Lawson F, Reilly MP, Kapoor SC, et al. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin. N Engl J Med. 2001;345(25):1809-1817.
13. Capone ML, Sciulli MG, Tacconelli S, et al. Pharmacodynamic interaction of naproxen with low-dose aspirin in healthy subjects. J Am Coll Cardiol. 2005;45(8):1295-1301.
14. Feenstra J, Heerdink ER, Grobbee DE, Stricker BH. Association of nonsteroidal  anti-inflammatory drugs with first occurrence of heart failure and with relapsing heart failure: the Rotterdam Study. Arch Intern Med. 2002;162(3):265-270.
15. Page J, Henry D. Consumption of NSAIDs and the development of congestive heart failure in elderly patients: an underrecognized public health problem. Arch Intern Med. 2000;160(6):777-784.
16. Coxib and traditional NSAID Trialists' (CNT) Collaboration, Bhala N, Emberson J, et al. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials. Lancet. 2013;382(9894):769-779.