A BRIEF REVIEW OF CARBAPENEMS

A BRIEF REVIEW OF CARBAPENEMS Carbapenems are often considered to have the broadest spectrum of activity among all antibiotic classes.   Closely related to penicillins, carbapenems are bactericidal beta-lactam antibiotics that bind to penicillin-binding proteins (PBPs). By binding and inactivating these proteins, carbapenems inhibit the synthesis of the bacterial cell wall, which leads to cell death.1,2

TỔNG QUAN NGẮN VỀ CÁC KHÁNG SINH CARBAPENEM Các kháng sinh carbapenem thường được cho là có phổ tác dụng rộng nhất trong số tất cả các nhóm kháng sinh. Tương tự penicillin, các carbapenem là kháng sinh beta-lactam diệt khuẩn. Bằng sự gắn kết và bất hoạt các protein gắn penicillin (penicillin-binding proteins - PBPs), chúng ức chế sự tổng hợp thành tế bào vi khuẩn, làm tế bào vi khuẩn chết đi.[1,2]

Cấu trúc của kháng sinh Carbapenem

Each carbapenem has its own affinity to specific subtypes of PBPs. Some bacteria demonstrate intrinsic resistance to the carbapenems. 1,2   For example, methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) has resistance via PBP2a, while Enterococcus faecium has resistance via PBP5. Resistance can also occur through the loss of porin activity (eg, OprD), which is common to Pseudomonas aeruginosa.1,2   Gram-Positive Coverage1,2 Generally, carbapenems work against various Gram-positive bacteria. They exhibit low minimum inhibitory concentrations on organisms like methicillin-susceptible S. aureus, S. pyogenes, and S. pneumoniae. They have poor coverage of MRSA and enterococcal infections because of their aforementioned intrinsic resistance.   Gram-Negative Coverage1,2 Carbapenems also have good activity against most Gram-negative bacteria, including Enterobacter, E. coli, Morganella morganii, and Klebsiella. For the very resistant P. aeruginosa, doripenem and meropenem are highly potent because they require multiple drug resistance pathways. Imipenem is slightly less potent for P. aeruginosa, and ertapenem should not be used for P. aeruginosa because of poor activity.   Anaerobic Coverage1,2 All carbapenems have fairly good coverage against anaerobes. Although they can be used for intra-abdominal infections, they are not always first-line therapy for this indication.   Atypical Coverage1,2 Carbapenems do not cover atypical bacteria because these bacteria lack a cell wall that carbapenems attack.

Mỗi carbapenem có ái lực riêng biệt trên các loại PBPs cụ thể. Một vài vi khuẩn đã được chứng minh có khả năng đề kháng nội tại với các carbapenem.[1,2] Ví dụ, tụ cầu vàng kháng methicillin (methicillin-resistant Staphylococcus aureus - MRSA) có khả năng đề kháng thông qua PBP2a, trong khi Enterococcus faecium đề kháng thông qua PBP5. Sự đề kháng cũng có thể xảy ra thông qua sự mất hoạt động của porin (ví dụ, OprD), điều thường gặp ở vi khuẩn Pseudomonas aeruginosa.[1,2] Phổ tác dụng trên vi khuẩn Gram dương Nhìn chung, các carbapenem có tác dụng trên nhiều loài vi khuẩn Gram dương. Chúng cho thấy có nồng độ ức chế tối thiểu thấp trên các loài như tụ cầu vàng nhạy với methicillin (methicillin-susceptible S. aureus), S. pyogenes, và S. pneumoniae. Chúng có tác dụng kém trên MRSA và tràng cầu khuẩn (enterococcal infections) bởi khả năng đề kháng nội tại của các loài vi khuẩn này như đã đề cập ở trên. Phổ tác dụng trên vi khuẩn Gram âm Các Carbapenem cũng có tác dụng tốt trên hầu hết các loài vi khuẩn Gram âm, bao gồmEnterobacter, E. coli, Morganella morganii, và Klebsiella. Với các loài P. aeruginosa đề kháng, doripenem và meropenem có hiệu lực cao, bởi 2 kháng sinh này đòi hỏi nhiều cách thức đề kháng khác nhau. Imipenem ít hiệu lực hơn trên P. aeruginosa, còn ertapenem thì không nên được dùng bởi tác dụng kém của nó trên loài vi khuẩn này. Phổ tác dụng trên vi khuẩn kị khí Tất cả các carbapenem đều có tác dụng khá tốt trên các vi khuẩn kị khí. Mặc dù chúng có thể được dùng điều trị nhiễm trùng trong ổ bụng, nhưng chúng không phải là liệu pháp ưu tiên (first-line) cho chỉ định này. Phổ tác dụng trên vi khuẩn không điển hình Các carbapenem không có tác dụng trên các loài vi khuẩn không điển hình, bởi vì những loài vi khuẩn này không có thành tế bào, là đích tác động của kháng sinh carbapenem.

Phổ tác dụng của kháng sinh Carbapenem

Clinical Pearls1,2 1.     Imipenem has the highest risk for seizure across the carbapenems. 2.     Imipenem is broken down in the kidneys to a toxic metabolite by the DHP-1 enzyme. Cilastatin is used to sustain the body’s levels of imipenem and prevent nephrotoxicity. 3.     Meropenem is the only carbapenem approved for meningitis, for which it can be used as alternative therapy. 4.     Monitoring the renal function is vital because carbapenems should be dose adjusted. 5.     A 2014 study looked at cross-reaction between carbapenems and penicillins by use of immunoglobulin E skin testing. Imipenem and meropenem were tested against the penicillins (mainly amoxicillin) and cross-reactivity was found to be 1%, which is significantly lower than what previous reports found.3 Common Doses For Non-Complicated Cases1,2 Doripenem (Doribax): 500 mg IV every 8 hours Ertapenem (Invanz): 1 g IV every 24 hours Imipenem/cilastatin (Primaxin): 250 mg to 500 mg IV every 6 to 8 hours Meropenem (Merrem): 1 g IV every 8 hours

Các lưu ý trên lâm sàng 1. Imipenem có nguy cơ gây co giật cao nhất trong số các carbapenem. 2. Imipenem bị phá hủy ở thận thành dạng chuyển hóa có độc tính bởi enzyme DHP-1. Vì vậy, cilastatin (một chất ức chế DHP-1) được dùng để đảm bảo duy trì nồng độ imipenem trong cơ thể và ngăn ngừa gây độc tính cho thận. 3. Meropenem là carbapenem duy nhất được chấp thuận cho viêm màng não, và có thể được dùng như một liệu pháp thay thế. 4. Theo dõi chức năng thận là vấn đề quan trọng, bởi vì carbapenem cần được hiệu chỉnh liều cho phù hợp. 5. Một nghiên cứu năm 2014 thực hiện quan sát phản ứng chéo giữa các carbapenem và các penicillin bằng cách dùng test da immunoglobulin E. Imipenem và meropenem được thử đối chiếu với các penicillin (chủ yếu là amoxicillin) và phản ứng chéo được tìm thấy ở tỉ lệ 1%, thấp hơn đáng kể so với các báo cáo trước đây.[3] Liều thông thường cho các trường hợp không phức tạp: Doripenem (Doribax): 500 mg IV mỗi 8 giờ Ertapenem (Invanz): 1 g IV mỗi 24 giờ Imipenem/cilastatin (Primaxin): 250 mg đến 500 mg IV mỗi 6 đến 8 giờ Meropenem (Merrem): 1 g IV mỗi 8 giờ

References (Tài liệu tham khảo):
1. Zhanel GG, Wiebe R, Dilay L, et al. Comparative Review of the Carbapenems. Drugs. 2007;67(7): 1027-1052.
2. Comparison of Carbapenem Antibiotics. Pharmacist’s Letter / Prescriber’s Letter. 2007;(23): 1-4.
3. Gaeta F, Valluzzi RL, Alonzi C, et al. Tolerability of aztreonam and carbapenems in patients with IgE-mediated hypersensitivity to penicillins. J Allergy Clin Immunol. 2014;135(4): 972-976.

Hình ảnh minh họa trích từ: Alan R. Hauser (2013). Antibiotic Basics for Clinicians - The ABCs of Choosing the Right Antibacterial Agent 2nd edition. Lippincott Williams & Wilkins.

DS. Phạm Công Khanh (lược dịch)