DRUG-INDUCED ANGIOEDEMA-PHÙ MẠCH DO THUỐC

Question: Which medications are most commonly associated with drug-induced angioedema? Response from Jenny A. Van Amburgh, PharmD Angioedema is defined as sudden swelling of the skin, subcutaneous or submucosal tissue, and respiratory or gastrointestinal tracts.[1] Angioedema is nonpitting, transient (lasting up to 7 days), and independent of the position of the body—in contrast to edema, which is pitting, persistent, and dependent on body position.[2]	Câu hỏi: Những thuốc nào thường liên quan đến tác dụng phụ phù mạch do thuốc nhất? Trả lời bởi Tiến sĩ Jenny A. Van Amburgh _ 08/07/2016 Phù mạch được định nghĩa là tình trạng đột ngột sưng phồng da, cơ quan dưới da, hoặc dưới niêm mạc, và đường hô hấp hoặc đường tiêu hóa.[1] Phù mạch không để lại rỗ, có tính tạm thời (chỉ kéo dài tới 7 ngày), và có thể tại bất cứ vị trí nào trên cơ thể - trái ngược với chứng phù thũng có đặc điểm là gây rỗ, lâu hết, và phụ thuộc vào vị trí cơ thể.[2]
Angioedema can be allergic or nonallergic.[3] Allergic angioedema is immunoglobulin E (IgE)-mediated and histamine-induced. Nonallergic angioedema is commonly caused by increased bradykinin levels and includes hereditary angioedema or angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor-induced angioedema. Several drug classes, including nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), also have been associated with allergic and nonallergic angioedema.[4,5]	Phù mạch có thể do dị ứng hoặc không. Phù mạch dị ứng do IgE và histamin gây ra. Phù mạch không dị ứng thường do tăng bradykinin, bao gồm do di truyền hoặc do thuốc ức chế men chuyển. Một số nhóm thuốc trong đó có nhóm NSAID cũng liên quan tới cả phù mạch dị ứng và phù mạch không dị ứng.
Treatment of angioedema is determined by the underlying causative mechanism and the severity of symptoms. Angioedema can be life-threatening, depending on the anatomical location; swelling of the airway causes the greatest concern, owing to the risk for respiratory compromise.	Tùy thuộc vào cơ chế gây bệnh và mức độ nặng của triệu chứng mà việc điều trị phù mạch sẽ khác nhau. Phù mạch có thể đe dọa tính mạng. Phân theo vị trí giải phẫu, sưng phù đường thông khí là loại vị trí phù mạch đáng lo ngại nhất do ảnh hưởng tới đường hô hấp.
If anaphylaxis is present, life-sustaining measures should be initiated as soon as possible, and intramuscular epinephrine should be administered: for adults, 0.2-0.5 mg in the thigh every 5-15 minutes. Owing to the risk for arrhythmias, intravenous epinephrine should be avoided unless the patient is in cardiac arrest or if previous treatment methods have failed.[6]	Nếu sốc phản vệ xuất hiện cần bắt đầu đánh giá chức năng sống sớm nhất có thể, cần dùng ngay epinephrine tiêm bắp. Với người trưởng thành, tiêm bắp đùi liều 0,2 – 0,5 mg, mỗi 5 – 15 phút. Cần tránh dùng epinephrine đường tĩnh mạch do nguy cơ rối loạn nhịp tim, trừ trường hợp bệnh nhân ngừng tim hoặc khi thất bại điều trị trước đó.
Allergic Angioedema Allergic angioedema can be caused by pollen, food, insect venom, or medications and requires prior allergen exposure. Drugs associated with allergic angioedema include antibiotics (commonly beta-lactams and quinolones), iodinated contrast media, and neuromuscular blocking agents.[4]	Phù mạch dị ứng Phù mạch dị ứng có thể do phấn hoa, thức ăn, nọc độc côn trùng, hoặc thuốc và có đặc điểm là đã có tiếp xúc với chất gây dị ứng trước đó. Các thuốc liên quan tới phù mạch dị ứng bao gồm kháng sinh (phổ biến nhất là nhóm beta- lactam và quinolon), thuốc cản quang chứa iod, và các thuốc ức chế thần kinh cơ.
Allergic angioedema is due to a temporary increase in vascular permeability, which leads to extravasation of fluid into the adjacent tissues.[7] Allergen antigens cause mast cells to degranulate, causing the release of inflammatory mediators, such as histamine. This IgE-mediated process is classified as a type I allergic reaction and may result in anaphylaxis.[3]	Phù mạch dị ứng gây ra tăng tính thấm thành mạch, tăng thoát mạch vào các mô.[7] Các tác nhân dị ứng khiến cho tế bào mast tập trung, giải phóng các chất gây viêm như histamine. Quá trình gây viêm liên quan đến IgE này được xếp loại là phản ứng typ I, có thể gây ra sốc phản vệ.
Allergic angioedema, unlike nonallergic angioedema, typically presents with urticaria.[2] Allergic angioedema that is confined to the skin can be treated with H1- and H2-receptor antagonists or glucocorticoids.[7]	Phù mạch dị ứng, không giống như phù mạch không dị ứng, có sự hiện diện của việc nổi mề đay. Phù mạch dị ứng xuất hiện trên da có thể điều trị được bởi thuốc kháng histamin H1, H2, hoặc glucocorticoid.[7]
Nonallergic Angioedema ACE Inhibitors ACE inhibitor-induced angioedema has a prevalence rate of 0.1%-6%. A higher risk is associated with smoking, female sex, African American race, history of seasonal allergies, and age older than 65 years.[8,9] The lips are most commonly affected, but it also may manifest as peripheral and gastrointestinal edema.[6] Unlike allergic angioedema, ACE inhibitor-induced angioedema is not accompanied by urticaria, which may assist with the differential diagnosis.[4] The reaction typically occurs within 1 week to a few months of initiating an ACE inhibitor, but it may occur several years after starting therapy.[8]	Phù mạch không dị ứng Thuốc ức chế men chuyển Phù mạch gây bởi thuốc ức chế men chuyển có tỉ lệ là 0,1%-6%. Những người hút thuốc, phụ nữ, da màu, tiền sử dị ứng, và người lớn hơn 65 tuổi có nguy cơ cao hơn. Môi thường bị ảnh hưởng rõ nhất, nhưng các triệu chứng cũng có thể biểu hiện ở vùng ngoại vi và biểu mô đường tiêu hóa. Không giống như phù mạch dị ứng, phù mạch do thuốc ức chế men chuyển không xuất hiện mề đay, triệu chứng có thể gây nhầm lẫn với chẩn đoán khác. Phản ứng này xuất hiện trong vòng 1 tuần cho tới vài tháng kể từ khi dùng nhưng thậm chí có thể xuất hiện vài năm sau khi bắt đầu điều trị.
ACE inhibitors prevent the enzymatic breakdown of bradykinin, thereby increasing the activity of bradykinin metabolites and associated vasoactive effects, which results in rapid fluid accumulation and subsequent angioedema.[8] When ACE is inhibited, other enzymes, such as aminopeptidase P and dipeptidyl peptidase IV, become responsible for degrading bradykinin and substance P (a vasodilator). A delayed onset (>1 year) of ACE inhibitor-induced angioedema may result from disruption of these enzymes.	Thuốc ức chế men chuyển ức chế thoái giáng bradykinin, đo đó làm tăng hoạt động chất chuyển hóa bradykinin và các tác dụng vận mạch. Kết quả là tăng tích lũy dịch và gây phù mạch. Khi men ACE bị ức chế, các enzym khác, như aminopeptidase P và dipeptidyl peptidase IV sẽ chịu trách nhiệm thoái giáng bradykinin và hợp chất P (một yếu tố vận mạch). Khởi phát muộn (>1 năm) phù mạch do thuốc ức chế men chuyển có thể liên quan đến sự gián đoạn của các enzym này.
ACE inhibitor-induced angioedema is not histamine-mediated; therefore, it is resistant to the traditional management strategies for IgE-mediated reactions.[9] The current recommendations include stopping the ACE inhibitor and providing supportive treatment.[10]	Phù mạch do thuốc ức chế men chuyển không liên quan tới histamine; do đó, nó không đáp ứng với các điều trị truyền thống cho phản ứng liên quan tới IgE. Các khuyến cáo hiện nay bao gồm dừng thuốc ức chế men chuyển và cung cấp điều trị hỗ trợ.
Hereditary angioedema, an autosomal dominant disorder that results in overproduction of bradykinin and recurrent episodes of angioedema, occurs via a mechanism similar to ACE inhibitor-induced angioedema.[11] The medications used to treat hereditary angioedema may potentially be effective in treating ACE inhibitor-induced angioedema. Icatibant (Firazyr®) is a bradykinin B2 receptor antagonist, and ecallantide (Kalbitor®) is a human plasma kallikrein inhibitor that decreases excessive bradykinin production.[12,13] Historically, angioedema has been treated empirically as a histamine-mediated reaction with epinephrine, antihistamines, and corticosteroids.[9]	Phù mạch do di truyền là một rối loạn nhiễm sắc thể dẫn tới sản xuất quá mức bradykinin và gây tái phát phù mạch. Cơ chế tương tự với phù mạch do thuốc ức chế men chuyển. Các thuốc dùng để điều trị phù mạch di truyền có thể có tác dụng trong điều trị phù mạch do thuốc ức chế men chuyển. Icatibant (Firazyr) là một đối kháng với receptor bradykinin B2, và ecallantide (Kalbitor) là một chất ức chế kallikrein trong huyết thanh người có thể làm giảm sản xuất quá mức bradykinin.  Trong lịch sử, các thuốc phản ứng qua trung gian histamin như epinephrine, kháng histamine, và corticoid đã được sử dụng trong điều trị kinh nghiệm phù mạch này.
In one study of ACE inhibitor-induced angioedema, treatment with icatibant was compared with the standard therapy of an oral antihistamine (clemastine) and intravenous prednisolone. Patients experienced complete resolution of angioedema at an average of 8 hours with icatibant and at 27.1 hours with the standard treatment.[10] Conversely, a randomized, multicenter, phase 2, double-blind study that compared ecallantide with placebo for the treatment of ACE inhibitor-induced angioedema found no difference between ecallantide and placebo, with 72% of placebo recipients and 85%-89% of ecallantide recipients eligible for discharge.[9]	Trong một nghiên cứu về phù mạch do thuốc ức chế men chuyển, điều trị với icatibant được so sánh với điều trị chuẩn là thuốc kháng histamine đường uống (clemastine) và prednisolone truyền. Sau trung bình khoảng 8 giờ, các triệu chứng phù mạch đã thoái lui hoàn toàn ở nhóm icatibant. Tuy nhiên, phải tới 27,1 giờ thì ở nhóm điều trị chuẩn các triệu chứng mới thoái lui hoàn toàn. Ngược lại, trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, đa trung tâm, pha 2, mù đôi đã so sánh ecallantide và giả dược. Trong đó 72% bệnh nhân trong nhóm dùng giả dược và 85 – 89% trong nhóm dùng ecallantide đủ điều kiện để xuất viện.
Angioedema is generally considered to be a drug class effect. Rechallenge with the same or another ACE inhibitor should not be attempted, because angioedema tends to affect the face and neck and can lead to varying degrees of respiratory distress.	Phù mạch thường được coi là một tác dụng phụ liên quan nhóm thuốc. Không nên thử dùng lại hoặc thay đổi sang loại ức chế nen chuyển khác, vì phù mạch có xu hướng biểu hiện trên mặt, cổ và có thể dẫn tới suy hô hấp với các mức độ khác nhau.
Cross-reactivity between ACE inhibitors and angiotensin receptor blockers (ARBs) is estimated to range from about 7% to 17%. Caution is warranted, because cases of ARB-induced angioedema have been reported.[8,14,15]	Ước tính tỉ lệ phản ứng chéo giữa thuốc ức chế men chuyển và thuốc chẹn receptor angiotensin khoảng 7% tới 17%. Các cảnh báo thận trọng đã được đưa ra, vì các ca phù mạch do thuốc chẹn receptor angiotensin đã được báo cáo.
NSAIDs After beta-lactams, NSAIDs are the second most common cause of drug-induced hypersensitivity reactions.[16] Aspirin is reported to be the most common causative agent in Western countries. Angioedema and urticaria are among the most common adverse effects of NSAIDs.[17] Facial involvement in NSAID-induced angioedema is predominantly periorbital.[18,19] The prevalence of angioedema caused by NSAIDs is 0.1%-0.3% in the general population; however, in patients with a history of chronic rhinitis, asthma, or urticaria, the prevalence could be up to 20%-30%.[5]	Nhóm NSAID Sau nhóm beta – lactam, nhóm NSAID là nguyên nhân phổ biến thứ 2 gây phản ứng quá mẫn cảm.[16] Aspirin được báo cáo là tác nhân phổ biến nhất ở các nước phương Tây. Phù mạch và mề đay là những tác dụng bất lợi phổ biến nhất của NSAIDs.[17] Tác dụng lên mặt trong phù mạch do NSAIDs chủ yếu xảy ra quanh mắt.[18,19] Tỉ lệ phù mạch gây bởi NSAIDs là 0,1%-0,3% trong quần thể; tuy nhiên, trong các bệnh nhân có tiền sử viêm mũi mạn, hen, hoặc mề đay thì tỉ lệ có thể lên tới 20% - 30%.[5]
NSAID-induced angioedema can be nonallergic (pharmacologic) or, less commonly, allergic. Hypersensitivity to a single NSAID is characteristic of an allergic reaction, and reactions can occur within 30 minutes or less, suggesting an IgE-mediated process. An oral challenge test with aspirin determines whether the allergy is caused by a single (or chemically similar NSAID) or by all NSAIDs. Tolerance of aspirin confirms sensitivity to a single NSAID class. Treatment involves an avoidance of the drugs within the same chemical class of NSAIDs.[5]	Phù mạch gây bởi NSAIDs có thể không dị ứng (theo tác dụng dược lý), hoặc dị ứng nhưng ít phổ biến hơn. Tăng mẫn cảm với một NSAID là một tính chất của phản ứng mẫn cảm, và phản ứng có thể xuất hiện trong vòng 30 phút hoặc sớm hơn gợi ý có liên quan tới IgE. Nếu tiến hành một thử test dung nạp đường uống với aspirin sẽ giúp xác định xem là bệnh nhân dị ứng với chỉ một NSAID ở trên (hoặc các chất NSAID có cấu trúc hóa học tương tự) hay bởi tất cả các NSAID. Nếu bệnh nhân dung nạp với aspirin trong test thử, điều này xác nhận bệnh nhân chỉ dị ứng với một nhóm NSAID có cấu trúc hóa học giống nhau chứ không phải dị ứng với tất cả NSAID. Điều trị bằng cách tránh dùng các thuốc NSAID trong cùng nhóm cấu trúc hóa học đó.
The more common nonallergic form of NSAID-induced angioedema can occur within 1 hour of ingestion and is precipitated by an increase in proinflammatory leukotriene production due to blockage of cyclooxygenase (COX), particularly COX-1. This reaction can occur upon the first administration of the drug. COX-2 inhibitors have been presented as safe alternatives in this patient population; however, a small percentage of patients with a cross-intolerance to multiple strong COX-1 inhibitors are intolerant to COX-2 inhibitors.[4] Individuals with NSAID cross-sensitivity can generally tolerate acetaminophen owing to its weak inhibition of COX-1.[4]	Các dạng phù mạch khi dùng NSAIDs không do dị ứng phổ biến hơn có thể xuất hiện trong vòng 1 giờ tiêu hóa và có thể dự đoán trước được thông qua tăng sản xuất leukotrien tiền viêm liên quan đến ức chế COX cụ thể là COX1. Phản ứng này có thể xuất hiện ở lần đầu tiên dùng thuốc. Các thuốc ức chế COX 2 là thay thế an toàn cho quần thể bệnh nhân này; tuy nhiên, một tỉ lệ nhỏ bệnh nhân có hiện tượng không dung nạp chéo với nhiều thuốc ức chế mạnh COX1 cũng sẽ không dung nạp với các thuốc ức chế COX2. Các cá thể có mẫn cảm chéo với NSAIDs có thể dung nạp được acetaminophen do thuốc này ức chế COX1 mức độ yếu.
Premedication with a low-dose, non-sedating antihistamine and a leukotriene receptor antagonist may be a viable option to prevent angioedema in patients who are sensitive to NSAIDs.[20]	Ở bệnh nhân có nhạy cảm với NSAIDs, điều trị trước bằng liều thấp thuốc kháng histamin không có tác dụng an thần (thế hệ 2) và thuốc kháng receptor leukotrien có thể là một phương án giúp dự phòng phù mạch.
Conclusion When determining whether angioedema is drug-induced, the patient's medication history, known allergies, and medical history; the presence or absence of urticaria; and the location of the angioedema should be assessed. Allergic angioedema can occur only with previous exposure to the offending agent and often involves concurrent urticaria. Nonallergic angioedema is not characterized by itching. ACE inhibitor-induced angioedema is not associated with urticaria. Treatment is aimed at correcting the underlying cause of the angioedema and preventing future episodes.	Kết luận Khi xác định liệu phù mạch có liên quan đến thuốc hay không, cần phải đánh giá tiền sử dùng thuốc của bệnh nhân, các dị ứng đã biết, và đặc điểm thuốc; sự có mặt hay vắng mặt của mề đay; và vị trí phù mạch. Phù mạch dị ứng có thể xuất hiện chỉ khi có sự tiếp xúc trước đó với các tác nhân nghi ngờ và thường gây ra mề đay đồng thời. Phù mạch không dị ứng không thường không ngứa. Phù mạch gây bởi thuốc ức chế men chuyển không liên quan tới mề đay. Điều trị bao gồm điều trị nguyên nhân gây phù mạch và ngăn ngừa tái diễn trong tương lai.

References

1.      Busse PJ, Buckland MS. Non-histaminergic angioedema: focus on bradykinin-mediated angioedema. Clin Exp Allergy. 2013;43:385-394. Abstract

2.      Moellman JJ, Bernstein JA, Lindsell C, et al; American College of Allergy, Asthma & Immunology (ACAAI); Society for Academic Emergency Medicine (SAEM). A consensus parameter for the evaluation and management of angioedema in the emergency department. Acad Emerg Med. 2014;21:469-484. Abstract

3.      Axelrod S, Davis-Lorton M. Urticaria and angioedema. Mt Sinai J Med. 2011;78:784-802. Abstract

4.      Inomata N. Recent advances in drug-induced angioedema. Allergol Int. 2012;61:545-557. Abstract

5.      Kowalski ML, Woessner K, Sanak M. Approaches to the diagnosis and management of patients with a history of nonsteroidal anti-inflammatory drug-related urticaria and angioedema. J Allergy Clin Immunol. 2015;136:245-251.Abstract

6.      Bernstein JA, Moellman J. Emerging concepts in the diagnosis and treatment of patients with undifferentiated angioedema. Int J Emerg Med. 2012;5:39.

7.      Jafilan L, James C. Urticaria and allergy-mediated conditions. Prim Care. 2015;42:473-483. Abstract

8.      Chan NJ, Soliman AM. ACE-inhibitor-related angioedema. Ear Nose Throat J. 2015;94:207-208.

9.      Lewis LM, Graffeo C, Crosley P, et al. Ecallantide for the acute treatment of angiotensin-converting enzyme inhibitor-induced angioedema: a multicenter, randomized, controlled trial. Ann Emerg Med. 2015;65:204-213.Abstract

10. Baş M, Greve J, Stelter K, et al. A randomized trial of icatibant in ACE-inhibitor-induced angioedema. N Engl J Med. 2015;372:418-425. Abstract

11. Dempster J. Management of hereditary angioedema. Nurs Stand. 2013;27:35-40.

12. Firazyr® (icatibant) [package insert], Lexington, MA: Shire Orphan Therapies LLC; 2015.

13. Kalbitor® (ecallantide) [package insert], Burlington, MA: Dyax Corp; 2015.

14. Beavers CJ, Dunn SP, Macaulay TE. The role of angiotensin receptor blockers in patients with angiotensin-converting enzyme inhibitor-induced angioedema. Ann Pharmacother. 2011;45:520-524. Abstract

15. Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, et al; American College of Cardiology Foundation; American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2013;16:e147-e239.

16. Sanchez-Borges M. Clinical management of nonsteroidal anti-inflammatory drug hypersensitivity. World Allergy Organ J. 2008;1:29-33. Abstract

17. Asero R. Clinical management of adult patients with a history of nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced urticaria/angioedema: update. Allergy Asthma Clin Immunol. 2007;3:24-30. Abstract

18. Kulthanan K, Jiamton S, Boochangkool K, Jongjarearnprasert K. Angioedema: clinical and etiological aspects. Clin Dev Immunol. 2007;2007:26438.

19. Sanchez-Borges M, Capriles-Hulett A, Caballero-Fonseca F. NSAID-induced urticaria and angioedema: a reappraisal of its clinical management. Am J Clin Dermatol. 2002;3:599-607. Abstract

20. Nosbaum A, Braire-Bourrel M, Dubost R, et al. Prevention of nonsteroidal inflammatory drug-induced urticaria and/or angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol. 2013;110:263-266. Abstract